6 Minutės
GADD45A nustatytas kaip apsauginis baltymas nuo širdies streso
Kai širdis dirba intensyviau nei įprastai, skilvelių sienelės gali sustorėti — tai vadinama širdies hipertrofija. Iš pradžių tai adaptacinis atsakas, leidžiantis širdžiai palaikyti kraujotaką prie padidintos apkrovos, tačiau ilgai išliekant stresui, hipertrofija gali tapti patologine — maladaptyviu procesu, susijusiu su fibrozės formavimusi, uždegimu, pakeistomis širdies mechanikomis, skilvelių išsiplėtimu ir galutiniu širdies nepakankamumu. Žmonės, sergantys II tipo cukriniu diabetu (T2D), turi didesnę riziką tokioms komplikacijoms dėl dažnų gretutinių ligų, tokių kaip arterinė hipertenzija, nutukimas ir vainikinių arterijų liga.
Naujas transliacinis tyrimas, kuriam vadovavo komandos iš Barselonos universiteto (UB), UB Biomedicinos instituto (IBUB), Sant Joan de Déu tyrimų instituto (IRSJD) ir CIBERDEM, išryškina baltymą GADD45A kaip vidinį stabdį procesams, skatinantiems patologinę hipertrofiją. Straipsnis, paskelbtas žurnale Cellular and Molecular Life Sciences, panaudojo pelių modelius ir žmogaus kardiomiocitų kultūras, kad žemėlapiuotų, kaip GADD45A riboja pro-uždegiminius ir profibrotinius signalus bei saugo širdies struktūrą ir funkciją. Tyrimas apima tiek molekulinius, tiek fenotipinius duomenis, kurie kartu suteikia išsamesnį vaizdą apie GADD45A reikšmę kardiomyocitų atsake į stresą.
Mokslinis pagrindas: ką GADD45A veikia širdyje
GADD45A (growth arrest and DNA damage inducible 45A) yra streso sukeliamas baltymas, anksčiau siejamas su DNR taisymu, ląstelių ciklo reguliavimu ir onkogenų slopinimu. Pastaruoju metu kaupiami įrodymai rodo, jog GADD45A taip pat dalyvauja medžiagų apykaitos reguliacijoje ir apsaugo audinius nuo uždegimo bei fibrozės. Barselonos universiteto vadovaujama komanda tyrė, ar GADD45A atlieka panašią apsauginę funkciją ir širdies audinyje bei atskirose kardiomiocitų populiacijose.
Patologinė hipertrofija vystosi per kelis tarpusavyje susijusius mechanizmus: chronišką uždegimą, perteklinę tarpląstelinio baltymų tinklo (ekstraląstelinės matricos) sankaupą (fibrozę), mitochondrijų funkcijos sutrikimus, kalcio valdymo disbalansą, pakeistą kardiomiocitų metabolizmą, kardiomiocitų hipetrofiją ir ląstelių mirtį. Iš jų fibrozė ir uždegimas yra ypač svarbūs, nes jie mažina miokardo lankstumą ir elektrinį stabilumą bei stipriai koreliuoja su blogais klinikiniais rezultatais. Klinikinėje praktikoje fibrozė dažnai apibrėžiama kaip kintantis prognostinis žymuo, susijęs su ritmo sutrikimais ir progresuojančiu širdies nepakankamumu.
Svarbiausi eksperimentai ir atradimai
Naudodami genetinės delecijos modelius pelėse, tyrėjai nustatė, kad GADD45A nebuvimas lemia ryškią širdies patologiją: padidėjusi tarpvaistinė fibrozė, pakilę uždegimo žymenys, didesnis kardiomiocitų apoptozės lygis ir pasireiškiantis širdies morfologijos bei funkcijos pablogėjimas. Šiuos fiziologinius pokyčius nustatė tiek histologiniai tyrimai (pvz., Masson trichrome dažymas sklerozės vizualizavimui), tiek širdies funkcijos vertinimas echokardiografija bei hemodinaminiai matavimai. Molekulinis profilis rodė kelių transkripcinių faktorių hiperaktyvaciją, kurie koordinuoja uždegiminius ir fibrotinius programus — ypač AP-1 (activator protein-1), NF-κB (nuclear factor-κB) ir STAT3 (signal transducer and activator of transcription 3).
Papildomi in vitro eksperimentai su žmogaus AC16 kardiomiocitų ląstelėmis parodė, kad GADD45A perekspresija dalinai slopina uždegiminį ir profibrotinį atsaką, kurį sukelia naviko nekrozės faktorius alfa (TNF-α), centrinis citokinas širdies uždegime. Šie ląsteliniai rezultatai palaiko in vivo stebėjimus ir rodo, jog GADD45A aktyvumo padidinimas gali tiesiogiai mažinti signalizaciją per pro-uždegimines grandines, susijusias su hipertrofijos progresija. Be to, autoriai atliko genų išraiškos profilius (RNA-seq), baltymų lygio tyrimus (PVDF/Western blot) bei imunofluorescencinius tyrimus, kad patvirtintų molekulinius mechanizmus.
Mechanistiniai įžvalgos
- AP-1, NF-κB ir STAT3 yra transkripcijos faktoriai, aktyvuojami ląstelių streso ir uždegimo signalų; jų perdėtas aktyvumas skatina citokinų ir ekstraląstelinės matricos baltymų ekspresiją, kas propaguoja fibrozę.
- GADD45A, kaip rodo duomenys, slopina šiuos transkripcinius programas, mažindamas genų, kurie medijuoja uždegimą, matricos nuosėdas ir apoptozę, išraišką.
- Pelių širdyse, kuriose trūksta GADD45A, nekontroliuojamas šių kelių aktyvumas siejasi su struktūriniu ir funkciniu nuosmukiu, kas nurodo priežastinį ryšį tarp GADD45A praradimo ir ligos progresijos.
Prof. Manuel Vázquez-Carrera pabrėžia, kad „fibrozė tiesiogiai koreliuoja su ligos progresija ir nepalankiais klinikiniais rezultatais“, atkreipdamas dėmesį į tai, kodėl intervencijos, mažinančios fibrotinę signalizaciją, gali padėti išsaugoti širdies funkciją. Docentas Xavier Palomer pažymi, kad susisteminti duomenys rodo svarbų kardioprotekcinį GADD45A vaidmenį, galintį užkirsti kelią uždegimui, fibrozinei pertvarkai ir ląstelių žūtims širdyje, patiriančiame stresą.
Terapinės reikšmės ir tolimesni tyrimai
Tyrimas kelia GADD45A kaip perspektyvų molekulinį tikslą terapijoms, skirtoms sustabdyti arba sulėtinti patologinę hipertrofiją, ypač aukštesnės rizikos grupėms, tokioms kaip sergantys T2D. Galimi terapiniai požiūriai apima mažas molekules, didinančias GADD45A ekspresiją arba veiklą, genų terapijos strategijas atkuriant GADD45A lygį pažeistame miokarde, arba aukštesnio lygio intervencijas, stabilizuojančias GADD45A signalizaciją esant metaboliniam stresui. Praktiniai sprendimai gali svyruoti nuo farmakologinių moduliatorių, cheminės bioprieigos, iki pažangių vektorių (pvz., AAV) naudojimo tiksliniam GADD45A ekspresijos reguliavimui.
Vis dėlto šių atradimų perkėlimas į kliniką reikalauja atsargumo ir papildomų tyrimų. Pagrindiniai tolesni žingsniai apima GADD45A apsauginio poveikio patvirtinimą didesniuose ir įvairiuose gyvūnų modeliuose, ilgalaikio GADD45A moduliacijos saugumo vertinimą ir tyrimus, ar intervencijos, didinančios GADD45A, gali atkurti jau susiformavusią fibrozę, ar jos veiksmingos tik progresijos prevencijai. Kadangi GADD45A taip pat veikia ląstelių ciklą ir DNR pažeidimų kelius, būtina kruopščiai įvertinti galimą šalutinį poveikį ir onkologinius pavojus — ypač svarbu užtikrinti audinio specifinį poveikį ir vengti sisteminės GADD45A hiperaktyvacijos, kuri galėtų žymiai pakeisti proliferacinius procesus kituose organuose.
Be to, reikėtų sukurti ir validuoti biomarkerius, kurie leistų atsekti GADD45A aktyvumo pasikeitimus pacientams ir taip gerinti pacientų atranką klinikiniams tyrimams. Stratifikuoti pacientai pagal metabolinius žymenis (pvz., atsparumą insulinui, uždegimo profilį, genetinę polinkį) gali labiau pasinaudoti GADD45A orientuotomis terapijomis. Taip pat verta ištirti, kaip tradicinės terapijos (hipertenzijos, dislipidemijų ir cukrinio diabeto gydymas) derinamos su GADD45A moduliacija gali turėti sinerginį poveikį.
Eksperto atsiliepimas
Dr. Elena Marconi, kardiovaskulinės srities tyrėja, nedalyvavusi šiame tyrime, komentuoja: „Šie rezultatai papildo mūsų supratimą apie molekulinius mechanizmus, kurie sveria širdies pertvarką. Taikymas tokio mazginio reguliatoriaus kaip GADD45A yra patrauklus, nes jis moduliuoja kelis žemiau esančius kelius — uždegimą, fibrozę ir apoptozę — vietoje vieno atskiro efektoriaus. Iššūkis bus rasti strategijas, kurios sustiprintų GADD45A apsaugines funkcijas širdyje, nepažeidžiant jo vaidmenų kituose audiniuose.“
Išvados
UB vadovaujamas tyrimas plečia žinias apie tai, kaip širdys reaguoja į chroninį stresą, ir identifikuoja GADD45A kaip daugiafunkcinį apsauginį veiksnį, kuris riboja uždegimines ir fibrotines signalizacijas, susijusias su patologine hipertrofija. Nors klinikinis pritaikymas pareikalaus kruopštaus priešklinikinio patvirtinimo ir saugumo vertinimo, GADD45A susijusių kelių taikymas atveria naują kryptį terapijoms, skirtoms širdies nepakankamumo prevencijai, ypač pacientams su metabolinėmis ligomis, tokiomis kaip II tipo cukrinis diabetas. Tolimesni tyrimai, orientuoti į mechanistinius detalių atskleidimus, saugumo profilį ir tikslinę terapiją, padės nustatyti, ar GADD45A gali tapti realia klinikine priemone kovojant su širdies fibrozės ir hipertrofijos sukeltomis komplikacijomis.
Šaltinis: scitechdaily
Palikite komentarą