8 Minutės
Nauji tyrimai rodo, kad diabetas ir demencija yra glaudžiai susiję — bendros biologinės kryžmės ir netgi dalinai sutampantys gydymo metodai veikia smegenų sveikatą. Kreditas: Stock. Diabetas daro įtaką smegenims per energetinius procesus, kraujagysles ir uždegimą. Kai kurios terapijos gali lėtinti arba užkirsti kelią demencijai, ypač kai vystosi ankstyvieji metaboliniai pakitimai.
Santykis tarp diabeto ir demencijos vis aiškiau dokumentuojamas mokslinėje literatūroje. Gliukozės reguliacijos sutrikimai, insulino signalizacijos pokyčiai ir kraujagyslių sveikatos pablogėjimas veikia pažinimą, o neurodegeneraciniai procesai gali atgaliai sutrikdyti gliukozės kontrolę. Toliau pateikiami dešimt pagrįstų mechanizmų ir terapinių ryšių, padedančių suprasti, kaip metabolinė liga susikerta su smegenų senėjimu ir kognityvinių funkcijų praradimu.
Dešimt mechanizmų, jungiančių diabetą ir demenciją
1. Padidėjusi demencijos rizika sergant diabetu
Epidemiologiniai tyrimai rodo, kad asmenims, sergantiems diabetu, bendras demencijos vystymosi rizikos padidėjimas yra maždaug 60 %. Šis skaičius skiriasi priklausomai nuo populiacijos, amžiaus ir komorbidumų, tačiau išlieka reikšmingas net koreguojant pagal kitus rizikos veiksnius. Be to, sunkios arba kartotinės hipoglikemijos epizodai koreliuoja su maždaug 50 % didesne kognityvinių funkcijų blogėjimo tikimybe. Klinikinė praktika rodo, kad tiek hiperglikemija, tiek hipoglikemija gali turėti ilgalaikį poveikį smegenų struktūrai ir funkcijai — todėl glikemijos svyravimų valdymas yra svarbus ne tik mikro- ir makrovaskulinių komplikacijų, bet ir kognityvinės sveikatos požiūriu.
2. Insulino rezistencija smegenyse
Insulino rezistencija — pagrindinis 2 tipo cukrinio diabeto bruožas — pasireiškia, kai ląstelės nebereaguoja į insuliną taip efektyviai, kaip anksčiau. Šis reiškinys taip pat aptinkamas neuronuose ir glijinėse ląstelėse, kur sutrinka gliukozės įsisavinimas, mitochondrijų funkcija ir neuroninė medžiagų apykaita. Ilgalaikė smegenų insulino signalizacijos disfunkcija prisideda prie sinaptinės plastikos mažėjimo, atminties deficito ir tau baltymų problemų, kas kartu gali skatinti Alzheimerio tipo patalogiją. Be to, insulino trūkumas lokalizuotai CNS gali paveikti neurotransmiterių homeostazę ir glijos ląstelių aktyvaciją, kas sustiprina neuroinflammaciją.
3. Sumažėjęs smegenų gliukozės sunaudojimas
Smegenys sunaudoja apie 20 % organizmo energijos, nors sudaro tik ~2 % kūno masės. Demencijos metu neuronai praranda gebėjimą efektyviai metabolizuoti gliukozę — pasireiškia sumažėjęs gliukozės panaudojimas smegenų žievės srityse, taip pat hipometabolizmas medialinėje temporalinėje srityje. Kai kuriuose neuromokslų kontekstuose šis reiškinys neformaliai pavadinamas „3 tipo diabetu“, siekiant pabrėžti metabolinius smegenų sutrikimus. Metaboliniai defektai apima gliukozės pernešėjų (GLUT) ekspresijos pokyčius, mitochondrijų disfunkciją ir padidėjusį oksidacinį stresą, kurie kartu mažina energijos tiekimą neuronams ir sinapsėms.
4. Dvipusis ryšys: Alzheimerio liga veikia gliukozės apykaitą
Žmonės, sergantys Alzheimerio liga, dažnai turi aukštesnį nevalgius gliukozės kiekį kraujyje — net jeigu nėra diagnozuoto diabeto — kas gali atspindėti priešdiabetinį metabolinį profilį. Genetiniai rizikos veiksniai, pvz., APOE4 alelis, gali sumažinti neuronuose insulino jautrumą modifikuodami insulino receptorių eismo (trafficking) mechanizmus arba keisdami receptorių lokalizaciją membranoje. Tokie genetiniai ir molekuliniai sąveikos pavyzdžiai parodo, kad Alzheimerio patologija gali prisidėti prie periferinės ir centrinės gliukozės reguliacijos pokyčių — tai yra dvipusis mechanizmas, kai smegenų degeneracija veikia sisteminę metaboliką ir atvirkščiai.
5. Kraujagyslių pažeidimai ir kraujo–smegenų barjero disfunkcija
Lėtinė hiperglikemija sistemingai pažeidžia smulkias kraujagysles (mikrovaskulinę sistemą) ir panašūs mechanizmai veikia smegenų kraujagysles. Sutrikęs smegenų kraujo tekėjimas, kapiliarų endotelio disfunkcija ir kraujo–smegenų barjero (KSB) pralaidumo padidėjimas skatina mikrouždegiminius procesus bei leidžia pro-inflamatoriniams faktoriams ir imuninėms ląstelėms prasiskverbti į CNS. Tokie vaskuliniai pokyčiai didina vaskulinių komponentų indėlį į pažinimo sutrikimus ir demenciją: hipo perfuzija skatina gliukozės ir deguonies tiekimo trūkumą, o KSB pažeidimas sudaro sąlygas lipoproteinų, toksinų ir autoantikorų patekti į smegenų audinį.
6. Vaistų perskirstymas ir gydymo sutapimai
Keli antidiabetiniai vaistai parodė įdomių kognityvinių poveikių, todėl vyksta bandymai perskirstyti juos demencijos prevencijai ar gydymui. Pavyzdžiui, memantinas, dabar naudojamas vidutinio ir sunkaus laipsnio Alzheimerio ligai gydyti, anksčiau buvo tiriamas ir diabetui — tai iliustruoja, kad skirtingos molekulinės tikslinės gali turėti keliagubą poveikį. Metforminas prasiskverbia į smegenis ir gali slopinti neuroinflammaciją bei reguliuoti energetinius takus per AMPK aktyvaciją; observaciniai duomenys rodo susijusią mažesnę demencijos riziką metforminu vartojusių pacientų grupėse, o randomizuoti tyrimai dabar siekia nustatyti, ar šis poveikis pasireiškia ir ne diabetikų populiacijoje. Svarbu pažymėti, kad observaciniai rezultatai gali būti šališki (pvz., sveikesni pacientai labiau linkę gauti tam tikrus vaistus), todėl būtini kontroliuoti tyrimai.
7. GLP‑1 receptorių agonistai ir plokštelių biologija
GLP‑1 receptorių agonistai, tokie kaip semaglutidas, gerina gliukozės kontrolę ir skatina svorio mažėjimą, tačiau jie taip pat turi pleiotropinį poveikį uždegiminiams mechanizmams ir neuronalinei homeostazei. Observaciniai bei priešklinikiniai duomenys rodo mažesnį demencijos dažnį tarp GLP‑1 agonistus vartojusių pacientų. Be to, trunka keli klinikiniai tyrimai (pvz., Evoke, Evoke Plus), vertinantys semaglutido poveikį ankstyvojoje kognityvinėje blogėjimo stadijoje ir Alzheimerio ligos pradžioje. Mechanistiškai GLP‑1 agonistai gali mažinti mikroglijos hiperaktyvaciją, moduliuoti amyloidų apykaitą ir pagerinti sinaptinę funkciją, todėl jie yra itin įdomūs kaip potencialūs neuroprotektoriai.
8. Intranazalinio insulino pristatymas
Kadangi insulino rezistencija aptinkama ir smegenyse, intranazalinis insulinas tyrinėjamas kaip būdas tiekti hormoną tiesiai į centrinę nervų sistemą su minimaliu sisteminiu poveikiu gliukozės lygiui. Maži klinikiniai tyrimai praneša apie atminties ir kognityvinių funkcijų pagerėjimą kai kuriems dalyviams, tačiau optimalus doziavimas, poveikio trukmė ir ilgalaikas saugumas vis dar nėra nusistovėję. Techninė intranazalinio pristatymo problema — užtikrinti pakankamą ir pastovų insulino kiekį smegenyse be vietinių nosies gleivinės ar sisteminių nepageidaujamų reakcijų; dėl to būtini didesni, gerai suprojektuoti klinikiniai tyrimai.
9. SGLT2 inhibitoriai ir mažesnė demencijos rizika
SGLT2 inhibitoriai, kurie mažina gliukozės koncentraciją skatindami jos išsiskyrimą šlapime, kai kuriose studijose siejami su mažesne Alzheimerio ir vaskulinės demencijos rizika. Potencialūs mechanizmai apima ne tik gliukozės mažinimą, bet ir priešuždegiminį poveikį, kraujagyslių apsaugą, kraujo spaudimo ir kūno svorio sumažėjimą bei pagerėjusią širdies ir inkstų funkciją. Kai kurie tyrimai taip pat nurodo, kad SGLT2 inhibitoriai gali turėti poveikį energetiniam metabolizmui ir ketonų naudojimui smegenyse, kas galėtų kompensuoti gliukozės trūkumą tam tikrose smegenų srityse.
10. Daugiafaktorinė apsauga per metabolinę kontrolę
Šiuolaikinis diabeto valdymas remiasi keliais vaistų klasėmis ir kombinuotomis terapijomis, kad sumažintų gliukozę, mažintų insulino rezistenciją ir slopintų uždegiminius takus. Tokios intervencijos ne tik mažina mikrovaskulines ir makrovaskulines komplikacijas, bet ir gali apsaugoti smegenų sveikatą kaip svarbų antrinį pranašumą. Išsami metabolinė kontrolė — įskaitant svorio valdymą, lipidų ir kraujospūdžio reguliavimą — mažina bendrą vaskulinį ir uždegiminį krūvį, taip pat gali palaikyti sinaptinę funkciją ir ilginti kognityvinį atsparumą. Gyvensenos intervencijos (fizinis aktyvumas, mityba, miego kokybė) taip pat vaidina reikšmingą vaidmenį ir dažnai derinamos su farmakoterapija.
Mokslinis kontekstas ir klinikiniai tyrimai
Transliaciniai tyrimai apima stebėjimo kohortas, gyvūnų modelius ir randomizuotus kontroliuojamus tyrimus. Pagrindiniai vykstantys tyrimai apima metformino poveikio vertinimą kognityviniams rezultatams ne diabetinėje suaugusiųjų populiacijoje, taip pat II/III fazės semaglutido vertinimą ankstyvos Alzheimerio ligos stadijoje. Kai kurie tyrimai tiria kombinacijas — pavyzdžiui, metabolinio modulavimo ir kognityvinės reabilitacijos derinį — kad nustatyti, ar sinerginis poveikis gali sustiprinti kognityvinius rezultatus. Esminis klausimas klinikiniuose tyrimuose yra aiškiai nusakyti, ar šie vaistai mažina demencijos riziką tik tarp pacientų su metaboline liga, ar jų poveikis yra platesnis ir pritaikomas platesnei visuomenei. Be to, tyrimams būtina įtraukti biomarkerius (pvz., PET amyloidų ir tau MIBI, likučių skysčių biomarkeriai) bei funkcinio MRI matavimus, kad būtų galima tiksliau suprasti mechanistinius pokyčius.
Išvados
Duomenys vis labiau patvirtina glaudų ir dvipusį diabetas–demencija santykį, kurį tarpininkauja insulino signalizacija, energetinė medžiagų apykaita, kraujagysliniai pažeidimai ir uždegimas. Geresnė metabolinė kontrolė, gyvensenos intervencijos ir tikslinis kai kurių antidiabetinių vaistų perskirstymas teikia perspektyvų kelią mažinti demencijos riziką. Tačiau norint nustatyti, kas tiksliai turi naudos, kokia yra tinkama pacientų atranka ir kaip optimaliai teikti terapiją, reikalingi dideli, ilgalaikiai ir gerai kontroliuojami klinikiniai tyrimai. Tolesnė integruota transliacinė ir klinikinė mokslinė programa, apimanti genetinius, molekulinius ir vaizdinės diagnostikos biomarkerius, padės tiksliau suprasti ir panaudoti šiuos ryšius praktikoje.
Šaltinis: scitechdaily
Komentarai