4 Minutės
Nauji tyrimai sieja metformino gliukozę mažinantį poveikį su smegenų keliu
Metforminas jau daugiau nei 60 metų yra pirmo pasirinkimo vaistas gydant 2 tipo cukrinį diabetą, tačiau jo veikimo mechanizmas vis dar nėra visiškai aiškus. Daugiadisciplinė Baylor College of Medicine vadovaujama grupė, savo rezultatus paskelbusi Science Advances, atskleidė anksčiau nežinomą metformino veikimo vietą: smegenis. Tyrimas identifikuoja mažą GTPazę Rap1 ventromedialiniame hipotalame (VMH) kaip esminį mediatorą metformino gliukozę mažinančiam poveikiui, o tai atveria kelią tikslesnėms diabeto ir medžiagų apykaitos sutrikimų terapijoms.
Mokslinis kontekstas ir eksperimentinis metodas
Ilgą laiką vyraujanti nuomonė buvo, kad metforminas mažina kepenų gliukozės gamybą ir tam tikru laipsniu veikia žarnyno gliukozės tvarkymą. Vis dėlto smegenys yra centrinis viso organizmo gliukozės homeostazės reguliatorius, integruojantis hormoninius ir maistinių medžiagų signalus, kad kontroliuotų gliukozės gamybą ir įsisavinimą. Todėl tyrėjai patikrino, ar smegenų grandinės tiesiogiai prisideda prie metformino poveikio.
Tyrėjai susitelkė į Rap1 — reguliacinį baltymą, dalyvaujantį ląsteliniame signalizavime, ir į VMH, hipotalaminį branduolį, susijusį su energijos balansu ir gliukozės kontrole. Naudodami genetiniu būdu modifikuotus peles, kurioms Rap1 buvo pašalintas būtent VMH neuronuose, komanda modeliavo 2 tipo diabetą šeriant gyvūnus riebiu maistu. Vėliau jie palygino atsakus į klinikiniu požiūriu svarbias mažas metformino dozes su kitais diabeto gydymo būdais, tokiais kaip insulinas ir GLP-1 receptorių agonistai.
Pagrindiniai eksperimentiniai rezultatai
Kai Rap1 VMH nebuvo, mažos metformino dozės nesumažino kraujo gliukozės, tuo tarpu insulinas ir GLP-1 agonistai išlaikė savo veiksmingumą. Siekdami eliminuoti galimus periferinius trukdžius, tyrėjai administravo itin mažas metformino dozes tiesiai į smegenis (intracerebrinis pristatymas). Net dozės, kurios buvo tūkstančius kartų mažesnės už įprastinį geriamąjį vartojimą, sukėlė reikšmingą gliukozės sumažėjimą kraujyje, patvirtindamos stiprų centrinį mechanizmą.
Ląstelinė mechanika: SF1 neuronai ir neuronų aktyvacija
Komanda identifikavo steroidogenezės faktoriaus 1 (SF1) neuronus VMH kaip ląstelių populiaciją, kurią įtraukia metforminas. Elektriniai įrašai iš hipotalaminių paruošų parodė, kad metforminas padidino daugumos SF1 neuronų išlydžio dažnį — tačiau tik tada, kai buvo esantis Rap1. Rap1 neturinčiuose neuronuose metforminas nekeitė aktyvumo, kas rodo, jog Rap1 yra būtinas, kad metforminas aktyvuotų VMH neuronus ir taip paveiktų sisteminį gliukozės kiekį.
Šie duomenys rodo, kad metformino centrinis veikimas reikalauja Rap1 priklausomos neuronų aktyvacijos. Svarbu tai, kad smegenys reagavo į gerokai žemesnes vaisto koncentracijas nei kepenyse ar žarnyne, kas rodo didelį centrinį jautrumą metforminui ir galimą kelią prie mažesnių dozių bei didesnio tikslumo intervencijų.
Pasekmės diabeto gydymui ir tolesniems tyrimams
Atrankant, kad metforminas veikia per Rap1 VMH srityje, keičia mūsų supratimą apie vaistą, vartojamą dešimtmečius. Klinikinėje praktikoje šis atradimas gali leisti sukurti terapijas, kurios selektyviai taikytų smegenų Rap1 signalizaciją arba SF1 neuronus, kontroliuodamos hiperglikemiją su mažesniu sisteminiu šalutinių poveikių rizika. Taip pat verta patikrinti, ar kitos metforminui priskiriamos naudos — pavyzdžiui, galimi neuroprotekciniai efektai ar sulėtėjęs smegenų senėjimas — dalijasi tuo pačiu Rap1 priklausomu mechanizmu.
Tyrimas siūlo kelias translacines kryptis: farmakologiniai agentai, kurie pasiekia centrinę Rap1 signalizaciją, formulės, kurios prioritetiškai pasiekia hipotalaminius taikinius, ir biomarkeriai, leidžiantys identifikuoti pacientus, kuriems naudingos smegenų taikomos terapijos.
Ekspertės įžvalga
Dr. Elena Morales, endokrinologė ir translacinė neuromokslo tyrėja, komentavo: 'Šis darbas yra reikšmingas, nes jis susieja ilgametį antidiabetinį vaistą su tikslu neuraline grandimi. Rap1–SF1 ašies taikymas galėtų pakeisti mūsų požiūrį į dozę, pristatymą ir šalutinių poveikių profilį metaboliniams vaistams. Kitas iššūkis bus saugiai išversti centrinį taikymą į žmonių terapijas — įskaitant nustatymą, ar periferinės formulės gali būti sureguliuotos taip, kad įtrauktų hipotalaminius kelius be netikslinių efektų.'
Išvada
Šis tyrimas atskleidžia, kad metformino gebėjimas sumažinti kraujo gliukozę apima ne tik kepenų ir žarnyno veikimą, bet ir Rap1 priklausomą kelią VMH srityje smegenyse. SF1 neuronų aktyvacija atrodo esminė šiam mechanizmui. Parodęs smegenis kaip efektyvią ir jautrią metformino veikimo vietą, darbas atveria naujas galimybes preciziškesnėms diabeto gydymo strategijoms ir skatina tolesnį tyrimą apie plačiau apimančias vaisto neurologines naudąsias savybes.
Šaltinis: scitechdaily
Komentarai