5 Minutės
Retas genetinis ypatumas su stipriu antivirusiniu poveikiu
Retas žmogaus genų variantas – interferono stimuliuojamojo geno 15 (ISG15) trūkumas – atrodo, nuolat palaiko antivirusines gynybas žemesniu, bet nuolatiniu budėjimu. Tai sukelia nežymią, pastovią uždegiminę būseną, tačiau suteikia plataus spektro atsparumą daugeliui įprastų virusų. Kolumbijos universiteto imunologas Dušan Bogunović daugiau nei prieš dešimtmetį aprašė šį neįprastą fenotipą. ISG15 trūkumu sergantys pacientai pranešė, kad dažnai buvo veikiami gripo, tymų, vėjaraupių ar kiaulytės virusų, bet nepatyrė įprastinių ligos simptomų. Išsamūs laboratoriniai tyrimai parodė, kad jų antivirusiniai baltymai niekada visiškai negrįžta į ramybės būseną ir palaiko nuolatinę, žemo intensyvumo antivirusinę programą.
Šis atradimas pasiūlė provokuojančią idėją: jeigu ISG15 trūkumo būseną būtų galima trumpam ir saugiai atkurti kitose asmenų grupėse, tai galėtų suteikti plataus spektro antivirusinę apsaugą nuo esamų ir atsirandančių virusų. Tą koncepciją dabar išbandė priešklinikiniai tyrimai, naudodami metodą panašų į mRNA vakcinų technologiją, laikinai imituojant ISG15 trūkumo imuninį profilį laboratorinių gyvūnų modeliuose.
Eksperimentas: ISG15 trūkumo atkūrimas laikina mRNA pagrindo priemone
Tyrėjai perdavė tikslinėms ląstelėms instrukcijas, kurios sumažino ISG15 aktyvumą ir tuo pačiu padidino dešimties baltymų, identifikuotų kaip pagrindiniai antivirusinio poveikio tarpininkai, ekspresiją. Šie baltymai veikia keliais viruso gyvenimo ciklo etapais – trikdydami patekimo, replikacijos ir surinkimo procesus įvairių virusų atžvilgiu. Ląstelių kultūroje komanda dar nerado jokio viruso, galinčio įveikti šios terapijos gynybą. In vivo eksperimentuose pelėms ir jūrų kiaulytėms, kurioms taikyta laikina ISG15 slopinimo schema, buvo užfiksuotas didesnis apsauginių baltymų kiekis ir sumažėjusi virusinė replikacija po SARS-CoV-2 iššūkio.
Mechanizmas ir trukmė
ISG15 paprastai moduliuoja interferono skatinamas antivirusines programas. Jo trūkumas pašalina stabdį daugeliui interferono stimuliuojamų genų ir sukelia ilgalaikę, žemo lygio antivirusinę būseną. Terapija tyčia sukelia nedidelį dešimties pagrindinių antivirusinių baltymų padidėjimą trumpam laikotarpiui – pranešta, kad gyvūnams taikoma apsauga truko iki keturių dienų – taip sumažinant uždegimą, palyginti su įgimtu ISG15 trūkumu sergančiais pacientais, bet vis tiek užtikrinant reikšmingą virusų apribojimą.
Rezultatai ir imuniniai sąveikos aspektai
Gydymą gavę gyvūnai parodė apribotą virusinę replikaciją be akivaizdžių platų imuninių funkcijų sutrikimų. Bogunović ir kolegos pabrėžia, kad pritaikyta priemonė sukelia tik nedidelį, laiko apribotą šių baltymų padidėjimą – pakankamą slopinti infekciją, bet nepakankamą inicijuoti lėtinius uždegiminius sutrikimus, pastebimus žmonėms su įgimtu ISG15 trūkumu. Tyrėjų siūloma technika galėtų būti laikina priemonė: trumpalaikė, nespecifinė antivirusinė apsauga skubos darbuotojams arba grupėms, kurios patiria didelę užkrečiamumo riziką pandemijos pradžioje, kol nėra prieinamų specifiškų vakcinų.
Pasekmės, iššūkiai ir ateities perspektyvos
Jeigu ši strategija būtų patvirtinta ir pritaikyta žmonėms, laikinas ISG15 slopinimas galėtų tapti pandemijos parengties dalimi, suteikiančia plataus spektro antivirusinę apsaugą nuo naujų kvėpavimo takų virusų ar kitų kylančių grėsmių. Šis požiūris dera su augančiu susidomėjimu šeimininko nukreiptais antivirusiniais vaistais – strategijomis, kurios daro šeimininko aplinką mažiau palankią patogenams, o ne tiesiogiai taikosi į kiekvieną virusą.
Tačiau lieka reikšmingų kliūčių. Pagrindinis techninis iššūkis yra tikslus ir saugus pristatymas: kaip nukreipti nukleorūgštis (mRNA ar panašius konstrukcijus) į konkrečias audinių ar ląstelių grupes, kurioms reikia apsaugos, be šalutinių poveikių. Kaip pažymi Bogunović, „kai terapija pasiekia mūsų ląsteles, ji veikia, bet nukleorūgšties, DNR ar RNR, pristatymas į kūno vietą, kurią norite apsaugoti, šiuo metu yra didžiausias iššūkis šioje srityje.“ Kai kuriose srityse socialinis ir politinis pasipriešinimas mRNA technologijoms taip pat gali sulėtinti priėmimą ir diegimą.
Ekspertės nuomonė: dr. Priya Sharma, užkrečiamųjų ligų epidemiologė: „Trumpalaikis, šeimininko nukreiptas antivirusinis gydymas galėtų žymiai pagerinti reagavimo pajėgumus protrūkių metu ir ankstyvą atsaką. Trumpa trukmė yra ribojimas ilgalaikei prevencijai, tačiau apsaugant sveikatos priežiūros darbuotojus ar pažeidžiamas grupes piko metu, tai gali suteikti lemiamą laiko perlauką, kol bus sukurti specifiniai vakcinai. Pristatymo ir saugumo klausimai nulems, ar ši koncepcija gali pereiti nuo žadančių priešklininių rezultatų prie praktiškos priemonės.“
Išvada
Atkuriant antivirusinę būseną, stebėtą retu ISG15 trūkumu sergančių žmonių, naudojant laikiną, mRNA tipo technologiją, pelėms ir jūrų kiaulytėms pavyko gauti trumpalaikę, plačią antivirusinę apsaugą. Šis požiūris orientuotas į šeimininko antivirusinius baltymus, o ne į patį virusą, ir gali būti naudingas kaip neatidėliotina, nespecifinė gynyba pandemijos pradžioje. Vis dėlto būtina išspręsti pristatymo techninius klausimus, saugumo aspektus ir visuomenės priėmimą dėl nukleorūgščių terapijų, kol bus galima apsvarstyti taikymą žmonėms. Tolimesni tyrimai aiškiau parodys veiksmingumą prieš įvairius patogenus ir šios strategijos galimybes tapti praktiniu visuomenės sveikatos instrumentu.
Šaltinis: science
Komentarai