Lipidinės nanodalelės perprogramuoja naviko makrofagus

Įsivaizduokite mažą kurjerį, prasiskverbiantį pro tvirtovės sieną ir įteikiantį naujas instrukcijas sargams viduje. Tokį vaizdinį naudoja Adelajdo universiteto tyrėjai, sukurę lipidines nanodaleles, kurios pristato terapines instrukcijas imuninėms ląstelėms, įkalintoms navikuose.

Su navikais susiję makrofagai, vadinami TAM, dažnai būna naviko pakraščiuose arba pačioje masėje. Užuot puolę vėžį, daugelis šių makrofagų yra nutverti navikų ir skleidžia signalus, slopinančius efektyvias imuninės sistemos reakcijas. Adelajdo komanda siekė atstatyti padėtį, taikydamasi į paviršinį baltymą TREM2, kuris yra gausesnis šiuose imunoslopinančiuose makrofaguose.

Pristatymo sistema idėja yra paprasta, o įgyvendinimas išmanus. Lipidinės nanodalelės buvo aptrauktos antikūnais, atpažįstančiais TREM2, todėl dalelės selektyviai nukreipiamos į TAM. Kiekvienoje nanodalelėje yra du aktyvūs komponentai. Pirmasis yra mRNR planas, nurodantis makrofagui gaminti CXCL9, chemokiną, žinomą dėl CD8+ T ląstelių pritraukimo, tai yra imuninės sistemos citotoksiniai kovotojai. Antrasis yra resiquimod, mažos molekulės imuninį stimulantas, kuris aktyvuoja įgimtąsias imuninio atsako kelius ir perstumia makrofagus nuo slopinančio prie prouždegiminio, navikui priešiško fenotipo.

Paverčiant slopintojus kovotojais

Ankstyvi laboratoriniai rezultatai buvo stulbinantys. Nukreipti makrofagai pradėjo gaminti CXCL9 po nanodalelių įsisavinimo. Imuninės aktyvacijos žymenys smarkiai išaugo. Viename matavime NOS2 raiška padidėjo maždaug 89,5 karto, rodydama galingą poslinkį link uždegiminio, prieš naviką kovojančio profilio. Gyvūnų tyrimuose su pelėmis, sergančiomis agresyvia krūties vėžio forma, trys nanodalelių dozės sulėtino naviko augimą ir padidino naviko CXCL9 lygį maždaug keturis kartus, palyginti su kontrole.

Imuninė perprogramavimo įtaka atsispindėjo ląsteliniais pokyčiais naviko mikroaplinkoje: reikšmingai padidėjo T ląstelių aktyvumas, o makrofagų, turinčių imunoslopinančių bruožų, dalis sumažėjo 63 procentais. Komanda taip pat išbandė nanodaleles kartu su dviem kontrolinių taškų inhibitoriais, dažnai naudojamais atlaisvinti T ląstelių stabdžius. Šis derinys sustiprino vėžį kovojančių T ląstelių infiltravimą tiek į navikus, tiek į gretimus limfmazgius ir skatino centrinės atminties T ląstelių formavimąsi, galinčių užtikrinti ilgesnę priežiūrą nuo atkryčio.

Saugumo signalai šiuose priešklinikinėse eksperimentuose buvo raminantys: tyrėjai nepastebėjo reikšmingų nepageidaujamų poveikių kituose organuose. Tačiau jie pabrėžia atsargumą. Prieš pradedant bet kokius žmonių tyrimus reikalingi išsamesni toksikologiniai ir dozavimo tyrimai.

Publikuota žurnale Science Advances, ši studija iliustruoja, kaip tiksli mRNR pristatymas gali pertvarkyti imuninį peizažą naviko viduje, užuot bandžius užpildyti organizmą sisteminiais vaistais. Šis metodas atsako į pagrindinį imunoterapijos iššūkį: kaip perorientuoti ląsteles, jau gyvenančias naviko mikroaplinkoje, kad jos remtų, o ne slopintų priešvėžinį imunitetą.

"Mes sukūrėme daleles, kad jos kalbėtųsi su makrofagais ten, kur jie yra, keisdamos pokalbį naviko viduje", rašo autoriai, pabrėždami, kad nukreiptas perprogramavimas gali atverti pranašumus, kurių vien tik kontrolinių taškų inhibitoriai negali pasiekti.

Kas toliau? Didesni gyvūnų tyrimai, dozių optimizavimas ir kruopštus saugumo įvertinimas. Jei šie etapai pavyks, nukreiptas makrofagų perprogramavimas galėtų prisijungti prie augančio mRNR pagrindu paremtų terapijų ir nanopartikelėmis pristatomų imunomoduliatorių įrankių rinkinio. Šiuo metu tyrimas siūlo perspektyvų pavyzdį, kad užsispyrę naviko gynėjai gali būti įtikinti pereiti į kitą pusę.