ERBB4 eksitaciniuose neuronuose: Alzheimerio priežastis?

Įsivaizduokite vieną molekulinį jungiklį, užsidegantį netinkamoje vietoje ir sukeliantį visos apylinkės elektros dingimą. Šis vaizdinys padeda suprasti drąsią naują idėją, kad Alzheimerio liga gali prasidėti ne vien iš amiloidinių plokštelių, o kaip vietinis netinkamas sujungimas tam tikruose neuronuose, vėliau nuvilksiantis aplinkinius audinius į degradaciją.

Amiloidinės plokštelės ir tau susipynimai žymi Alzheimerio ligą, bet tai tik dalis istorijos. Gerokai prieš atminties sutrikimai užimant įrašus klinikose, neuronai gali pradėti netinkamai veikti, sinapsės nykti, o glinės ląstelės tapti apsauginiu režimu. Kaip šie atskiri įvykiai susijungia, buvo paslaptis. Won‑Suk Chung vadovaujama komanda iš Pagrindinių mokslų instituto (IBS) mano, kad rado molekulinį svertą: receptorių ERBB4, kuris atsiranda ne ten, kur turėtų.

ERBB4 paprastai randamas slopinančiuose neuronuose, kur jis padeda sulėtinti smegenų aktyvumą. Tačiau atlikę vieno branduolio RNR sekvencijavimą pelės modeliuose, tyrėjai aptiko nedidelę, anksti atsirandančią ekscitacinių neuronų grupę, kuri netikėtai ekspresuoja ERBB4. Komanda juos pavadino Ankstyvaisiais reagavimo ekscitaciniais neuronais (EREN). Iš pradžių atrodęs keistas žymuo vėliau tapo įtartinu kaltininku, nes ERBB4 manipuliacijos dramatiškai pakeitė ligos eigą.

Glinės ląstelės, astrocitai ir mikroglijos, yra smegenų priežiūros komanda. Jos genėja sinapses, šalina atliekas ir dalyvauja formuojant tinklus mokymosi metu. Pagrindinių mokslų instituto tyrimuose šios glinės ląstelės ėmė selektyviai šalinti ekscitacines sinapses, tuo tarpu slopinančias sinapses išsaugodamos ar net saugodamos, kas pakreipė pusiausvyrą link nekontroliuojamo aktyvumo. Toks selektyvus genėjimas stiprino tinklų nestabilumą, o ne ramino jį.

Ar šis valymo personalas buvo kaltas, ar jis reagavo į pagalbos šauksmą? Įrodymai rodo antrąjį variantą. Kai neuronai buvo eksperimentaliai priversti daugiau aktyvuotis, glijos padidino sinapsių įsisavinimą. Kai neuronų aktyvumą slopino, genėjimas sumažėjo. Modelis rodė, kad pažeisti arba hiperaktyvūs neuronai siunčia stresinius signalus, į kuriuos glijos atsako, kartais darančios žalos.

Scheminis siūlomos ligos mechanikos iliustravimas, kuriame netinkamas ERBB4 padidėjimas ekscitaciniuose neuronuose skatina neuronų hiperaktyvumą, sinapsinę disbalansą, reaktyvią gliązę, amiloidų kaupimąsi ir vėlesnį atminties bei pažinimo silpnėjimą. Selektinis ERBB4 slopinimas ekscitaciniuose neuronuose sumažina šiuos tarpusavyje susijusius patologinius pokyčius, atkurią sinapsinę ir tinklų funkciją, mažina amiloidų kiekį ir glijų reaktyvumą bei gerina atmintį, nurodydamas ekscitacinį neurono ERBB4 kaip galimą reguliavimo tašką ir vieną iš Alzheimerio ligos „šaknų“.

Norėdami patikrinti, ar ERBB4 yra pasyvus stebėtojas, ar aktyvus instigatorius, tyrėjai specifiškai iškirpo Erbb4 geną hipokampo ekscitaciniuose neuronuose pelėse, turinčiose Alzheimerio panašią patologiją. Hipokampas, svarbus atminties formavimuisi, yra sritis, kuri žmonėms su liga nukenčia anksti. Rezultatai buvo atskleidžiantys ir netikėtai plati apimties: ERBB4 pašalinimas nuramino neuronų hiperaktyvumą, atkūrė ekscitavimo ir slopinimo pusiausvyrą sinapsėse bei sumažino astrocitų ir mikroglijų reaktyvų būvį.

Net amiloidinių plokštelių kiekis sumažėjo, o gydomos gyvūnės pasirodė geriau atminties ir erdvinių užduočių testuose. Intervencija padėjo tiek ankstyvame, tiek vėlesniame ligos etape, kas reiškia, kad netinkamas ERBB4 signalas ne tik inicijuoja problemą, bet ir padeda ją palaikyti.

Atvirkštinis eksperimentas pateikė priežasties veidrodinį vaizdą. ERBB4 aktyvavimas keliuose ekscitaciniuose neuronuose sveikose pelėse buvo pakankamas sukelti Alzheimerio panašias tinklų disfunkcijas: perteklinę firing veiklą, sinapsinį disbalansą, reaktyvią gliązę ir pažinimo silpnėjimą. Svarbu tai, kad šie pokyčiai galėjo atsirasti be amiloidinių plokštelių, reiškiant, kad netinkamas ERBB4 signalas gali savarankiškai destabilizuoti smegenų tinklus.

Vėlesniuose žingsniuose mTOR kelias paaiškėjo kaip pagrindinis ERBB4 veikimo kanalas. mTOR koordinuoja ląstelių augimą, metabolizmą ir baltymų sintezę. Neuronuose nekontroliuojamas mTOR aktyvumas sutrikdo sinapsinę priežiūrą ir plastiškumą. ERBB4→mTOR ašis pateikia įtikinamą mechanistinį ryšį, paaiškinantį, kaip molekulinis pokytis, apribotas daliai neuronų, gali skleisti poveikį, pertvarkyti sinapses, glijų elgseną ir galutinai pažinimą.

Transliacinė svarba yra reikšminga. Komanda išanalizavo transkriptominius duomenis ir po mirties paimtus audinius iš 446 žmonių smegenų ir rado padidintą ERBB4 raišką ekscitaciniuose neuronuose, paveiktuose Alzheimerio. Asmenys, turėję daugiau ERBB4 ekspresuojančių ekscitacinių neuronų, linkę turėti didesnį amiloidų naštą ir prastesnius pažinimo rodiklius. Statistiniai modeliai susiejo ERBB4 su amiloidų ir vėlesne tau patologija bei pažinimo silpnėjimu, nors iš esmės asociacija žmonėse nėra priežasties įrodymas.

Ką tai reiškia terapijoms? ERBB4 nepretenduoja būti vienintele Alzheimerio priežastimi. Greičiau jis gali reikšti reguliacinį „suspaudimo tašką“, molekulinį kluptelėjimą, kuris sieja hiperaktyvumą, sinapsių praradimą, glijų reaktyvumą ir proteinopatiją. Taipą taškai galėtų tapti terapiniais tikslais, kurie vienu metu slopintų kelis žalingus procesus, o ne kovotų su kiekvienu požymiu atskirai.

Reikalinga atsargumas. Pelės rezultatai neautomatiškai reiškia saugų ir veiksmingą žmogaus gydymą. Po mirties paimtos nuotraukos negali atskleisti laikinės pirmenybės, o ERBB4 atlieka normalius vaidmenis smegenų fiziologijoje. Vis dėlto tyrimas pakeičia mūsų supratimą apie ankstyvą ligos biologiją: tai ne vien toksinių baltymų kaupimasis, o neuronų tapatybės pokytis, kuris molekuliniu signalu pertvarko aplinkinę aplinką.

Jeigu šis požiūris pasitvirtins, terapinės strategijos, atkuriant tinkamą signalizavimą dalyje neuronų arba slopinant ERBB4→mTOR kaskadą, galėtų stabilizuoti tinklus anksčiau nei liga imtų sparčiai plisti. Tai būtų kitokio pobūdžio intervencija, nukreipta aukščiau grandinės ir galbūt platesnė už plokštelių centrines strategijas. Kitas žingsnis bus atsargus transliacinis darbas, siekiant išsiaiškinti, ar tas tariamai išjungiamas receptorius galima paversti saugiu svertu, sulėtinančiu pažinimo silpnėjimą.