Vienkartinė CD19 CAR-T terapija reumatoidiniam artritui

Viena infuzija. Metų skausmas sustabdytas. Keletui pacientų, kuriems reumatoidinis artritas nepasiduodavo po visų įprastų vaistų, Berlyno tyrėjai pasinaudojo vėžio gydymo patirtimi ir kai kuriais atvejais ištrynė ligos užsispyrusią atmintį.

Reumatoidinis artritas yra išdavikiškas pokalbis tarp imuninės sistemos ir sąnarių. Kaltininkės gali būti B ląstelės, atminties ląstelės, kurios, neteisingai „išmoktų“, toliau gamina antikūnus, puoliančius kremzlę ir kaulus. Šiuolaikiniai vaistai dažniau nuslopina imuninį aktyvumą; retai kada perrašo istoriją. Charité komanda svarstė, ar inžinerinės T ląstelės galėtų surasti ir pašalinti šias netinkamai veikiančias B ląsteles jų slėptuvėse.

Technika skolinta iš onkologijos. Gydytojai surenka paciento T ląsteles, laboratorijoje aprūpina jas chimeriniu antigenų receptoriumi, atpažįstančiu CD19, ir po trumpalaikio chemoterapijos kurso jas sugrąžina. Modifikuotos ląstelės veikia kaip gyvi ieškikliai, ieškodamos CD19 turinčių B ląstelių ne tik kraujyje, bet ir giliai kaulų čiulpuose, limfmazgiuose ir sąnarių audiniuose.

COMPARE tyrime šeši sunkiu, gydymui atsparu reumatoidiniu artritu sergantys suaugusieji gavo vieną CD19 nukreiptų CAR T ląstelių infuziją. Tai buvo pacientai, kurie per metus keitė daugybę tikslinių ir biologinių preparatų ir vis tiek turėjo aktyvią ligą. Rezultatas buvo įspūdingas: visi šeši parodė aiškų ligos aktyvumo sumažėjimą. Trys išliko be vaistų remisijoje per iki metų trukmės stebėjimą. Patinusios, uždegiminės sritys, matytos PET-MRI, išblėso. Skausmas sumažėjo. Judrumas pagerėjo.

Tačiau tai buvo daugiau nei simptomų valdymas. Inžinerinės T ląstelės, regis, prasiskverbė į imuninės sistemos rezervuarus ir išnaikino patogenines B ląsteles, o autoantikūnų lygiai per artimiausius mėnesius žymiai sumažėjo. Kai B ląstelės vėl atsistatė, dauguma jų buvo naïvios ląstelės, kurios dar nebuvo paveiktos ligos. Kitaip tariant, imuninė sistema atrodė tarsi atstatyta iš švaresnio pagrindo, o ne tik nuslopinta.

Ateityje naujos ląstelių terapijos galėtų būti naudojamos ne tik vėžiui, bet ir autoimuninėms ligoms, tokioms kaip reumatoidinis artritas. 

Kai kas ramina: daugumos pacientų išliko aptinkami antikūnai nuo ankstesnių skiepijimų, pavyzdžiui prieš vėjaraupius ir stabligę. Tai rodo, kad apsauginė imuniteto dalis gali išlikti net po gilaus B ląstelių išsekimo, nors norint visapusiškai suprasti reikalingas ilgesnis stebėjimas.

Ne visiems pacientams pavyko pasiekti nuolatinio išgijimo. Vienas asmuo relapsavo po pradinės remisijos, o kiti nepasiekė visiškos remisijos. Mažas imčių skaičius ir trumpas stebėjimo laikotarpis reiškia, kad dar negalime pasakyti, kaip atkuriami ar tvarūs šie atsakai, arba kurie pacientai labiausiai pasinaudos. CAR T ląstelių terapija taip pat įveda sudėtingumą: ląstelių surinkimas ir genetinis modifikavimas, pasirengiamoji chemoterapija ir atidžiai vykdomas stebėjimas po infuzijos. Saugumas yra svarbiausias, kai vėžio kilmės metodas taikomas lėtinei autoimuninei ligai.

Šioje ankstyvoje grupėje šalutiniai poveikiai buvo valdomi. Visi dalyviai patyrė laikinos, lengvos arba vidutinės sunkumo citokinų išsiskyrimo sindromą, numatomą uždegiminę reakciją, kai CAR T ląstelės tampa aktyvios. Nebuvo sunkių neurologinių komplikacijų, rimtų nepageidaujamų reiškinių pasitaikė retai, o infekcijos stebėjimo laikotarpiu buvo retos. Vis dėlto šeši žmonės ir vieneri metai negali atskleisti retų ar vėlyvų komplikacijų.

COMPARE komanda, vadovaujama David Simon ir Gerhard Krönke iš Charité, planuoja antrą fazę, į kurią įtrauks dar dešimt pacientų ir palygins CAR T ląstelių terapiją su patvirtintu B ląsteles taikančiu vaistu. Toks tiesioginis palyginimas padės aiškiau suprasti, ar inžinerinės T ląstelės tikrai iš naujo nustato imuninę atmintį, ar tik giliau nuslopina uždegimą nei dabartinės galimybės.

Šis tyrimas negarantuoja greitos revoliucijos visiems reumatoidiniu artritu sergantiems žmonėms. Tačiau jis atveria provokuojančias galimybes: vietoje visą gyvenimą trunkančios imuninės slopinimo, vienkartinė tikslinga ląstelių intervencija galėtų bent kai kuriems pacientams pašalinti tas ląsteles, kurios nuolat atgaivina uždegimą.

Pacientams, kurie išnaudojo standartines gydymo galimybes, CD19 CAR T ląstelių terapija pateikia principo įrodymą, kad autoimuninė atmintis gali būti perrašyta; kitas iššūkis yra nustatyti, kaip dažnai ir kaip saugiai tai galima atlikti.