Gyvos autologinės MSC terapijos gali atstatyti kaulą

Kas būtų, jei gyva terapija iš tiesų galėtų atstatyti sunkią kaulų masės netektį? Dešimt moterų su pažengusia osteoporoze pateikė ryškų užuominą, kad atsakymas gali būti teigiamas. Mažame pirmojo žmogaus tyrime, paskelbtame žurnale Cell, mokslininkai panaudojo pačių pacientų mezenchimines kamienines/stromalines ląsteles su precizišku paviršiaus pakeitimu, kad jos grįžtų į kaulą ir katalizuotų jo atstatymą.

Nuo laboratorinio patobulinimo iki kaulo atstatymo

Osteoporozė palaipsniui ir neatsitraukiančiai ardo kaulą, palikdama trapų skeletą ir didelę lūžių riziką. Liga yra paplitusi, ja serga šimtai milijonų žmonių visame pasaulyje ir kasmet sukeliami milijonai trapumo lūžių. Dabartiniai vaistai gali sulėtinti nuosmukį. Jie retai atstato jau prarastą kaulo masę. Tai skatina susidomėjimą ląstinėmis regeneracinėmis strategijomis, kurios galėtų atkurti kaulų architektūrą, o ne tik pakeisti medžiagų apykaitą.

Mezenchiminės kamieninės/stromalinės ląstelės, trumpinamos MSC, yra natūrali kandidatė. Jas randame kaulų čiulpuose ir kituose audiniuose, jos gali diferencijuotis į osteoblastus — ląsteles, kurios formuoja naują kaulą. Tačiau klinikinės pastangos naudoti kultivuotas MSC susidūrė su sunkumais, nes ląstelės praranda paviršiaus molekulę, vadinamą sialilintu Lewis X arba sLeX, auginamos už kūno ribų. Be sLeX, MSC prastai sugrįžta į čiulpus po intraveninio įpylimo.

Komanda, kuriai vadovavo hematologas José M. Moraleda iš Murcijos universiteto Ispanijoje, pritaikė tikslingą glicokalikso redagavimą autologinėms MSC, užtikrindama sLeX ekspresiją ir atstatydama tai, ką jie vadina osteotropizmu — kryptimi link kaulo. Redaguotos ląstelės straipsnyje buvo pažymėtos Fuc-autoBM-MSCs. Po išskyrimo ir auginimo iš klubų čiulpų kiekvienos pacientės modifikuotos MSC buvo įpiltos intraveniškai, o pacientės stebėtos maždaug šešerius metus.

Tyrimas rodo saugumą ir netikėtą klinikinę naudą

Pirminės fazės 1 tyrimo pagrindinis tikslas buvo saugumas. Šiuo atžvilgiu rezultatai teikia ramybės: apie nepageidaujamus reiškinius, susijusius su gydymu, pranešta nebuvo šiuose dešimtyje dalyvių — moterų nuo 51 iki 72 metų, turinčių pažengusią, didelės rizikos osteoporozę. Toks saugumo profilis yra svarbus. Jei terapija pereis už ankstyvųjų tyrimų ribų, toleravimas yra būtina sąlyga.

Tačiau rezultatai viršijo vien toleravimo ribas. Tyrėjai fiksavo dramatišką trapumo lūžių sumažėjimą. Palyginus dvejus metus prieš infuziją su dvejais metais po jos, lūžių skaičius sumažėjo nuo 8 per metus iki 0,5 per metus — 94 procentų sumažėjimas stebimų pakartotinių lūžių. Biopsijos, paimtos 120 dienų po infuzijos, parodė padidėjusį kaulinio audinio plotą septyniems iš dešimties pacientų. Kraujo biomarkeriai, rodantys kaulo formavimąsi, ir trabekulinio kaulo tankio vaizdavimas taip pat pasislinko kryptimis, atitinkančiomis naujo kaulo susidarymą.

Autorių žodžiais, terapija sukėlė kaulą regeneruojantį efektą daugiausia trabekulinėse srities vietose. Tai svarbu, nes trabekulinis kaulas — kempininis vidinis tinklas, randamas ilgo kaulo galuose ir slanksteliuose — yra metabolitiškai aktyvus ir paprastai pirmasis suyra sergant osteoporoze, o kortikalinio kaulo netektis pasireiškia vėliau.

Pagrindiniai atradimai iš pirmo žvilgsnio

• Nėra gydymu sukeltų nepageidaujamų reiškinių stebėjimo metu.
• 94 procentų sumažėjimas trapumo lūžių, palyginus 2 metus prieš ir 2 metus po infuzijos.
• Padidėjęs kaulinio audinio plotas 7 iš 10 pacientų pagal biopsijas po 120 dienų.

• Biomarkeriai ir vaizdavimo duomenys atitinka trabekulinio kaulo regeneraciją.

Grafinė tyrimo ir jo rezultatų santrauka.

Kodėl glicokaliksas svarbus

Ląstelės yra daugiau nei DNR ir citoplazma. Jų paviršiaus sluoksnis, glicokaliksas, neša cukrus ir glikoproteinus, kurie nulemia sąveikas su aplinka. sLeX sugrąžinimas ant kultivuotų MSC yra tikslingas pataisymas, atkuriantis grįžimo signalą. Preklininiai gyvūnų tyrimai rodė, kad ši manipuliacija nukreips MSC į čiulpų nišas, kur jos gali prisidėti prie kaulo formavimo; nauji žmogaus duomenys suteikia pirmą žvilgsnį, kad šis požiūris gali būti pritaikytas pacientams.

Tai nereiškia, kad mechanizmas yra iki galo išaiškintas. Ar redaguotos MSC diferencijuojasi į ilgalaikius osteoblastus? Ar jos veikia parakrininio signalizavimo būdu, išskirdamos faktorius, kurie pritraukia vietines progenitorines ląsteles? Greičiausiai tai yra tiesioginių ir netiesioginių efektų mišinys. Tyrimo autoriai pažymi radiografinius ir histomorfometrinius naujo kaulo įrodymus trabekulinėse srityse, tačiau reikės didesnių tyrimų su kontrolinėmis grupėmis, kad būtų išaiškinti ląsteliniai mechanizmai ir kiekybiškai įvertinta naudos apimtis bei jos tvarumas.

Ekspertų įžvalga

„Tvarus lūžių sumažėjimas saugumo tyrime yra retas ir skatinantis atradimas,“ sako dr. Elena Ruiz, fiktyvi regeneracinės medicinos specialistė ir buvusi gydytoja-mokslininkė, kuri sekė ląstelines terapijas kaulų ligoms. „Šis tyrimas parodo, kad smulkus ląstelės paviršiaus koregavimas gali pakeisti, kur ląstelės nukeliauja ir ką jos atlieka. Tolimesni žingsniai yra pakartojimas ir randomizuoti tyrimai su įvairiomis populiacijomis, kad galėtume būti užtikrinti, jog tai yra tikra ir plačiai taikoma.“

Apribojimai ir tolimesnė kryptis

Keli svarbūs apribojimai. Tyrime dalyvavo tik dešimt moterų ir trūko randomizuoto kontrolinio skyriaus, todėl neįmanoma atmesti placebo efekto, atrankos šališkumo ar atsitiktinumo kaip kai kurių pastebėjimų priežasčių. Dalyvių imtis buvo ribota pagal dydį ir įvairovę, o stebėjimo vertinimai, nors ir skatinantys, nepakeičia didesnių II ir III fazių tyrimų, kuriuose efektyvumas matuojamas formaliai.

Vis dėlto duomenys rodo galimą terapinio mąstymo poslinkį. Jei vėlesni tyrimai patvirtins saugumą ir parodys tvirtą, atkuriamą kaulinės masės ir architektūros atstatymą, klinikai galėtų pereiti nuo vien tik antirezorbcinių ar anabolinių vaistų skyrimo prie regeneracinių ląstelių terapijų, kurios iš tiesų atstato kaulą. Tai reikštų esminį pokytį osteoporozės gydymo peizaže.

Išvados

Moraledos ir kolegų pranešimas žurnale Cell atveria duris. Glicokalikso redagavimas siekiant atkurti sLeX ant autologinių MSC šioje mažoje kohortoje atrodo saugus ir susijęs su žymiu lūžių sumažėjimu bei trabekulinio kaulo regeneracijos požymiais. Šie pastebėjimai yra preliminarūs, bet perspektyvūs. Logiški tolesni žingsniai yra didesni, kontroliuojami tyrimai, kurie patvirtintų poveikį, išaiškintų mechanizmus ir išbandytų atkuriamumą platesnėse pacientų populiacijose. Milijonams gyvenančių su trapiais kaulais gyva, regeneracinė terapija atveria patrauklų naują skyrių.