Išorinė imuninė ataka gali skatinti Alzheimerio ligą

Įsivaizduokite smegenis kaip atokų sodą, į kurį staiga veržiasi išoriniai sodininkai, geranoriški darbuotojai, kurie savo entuziazmu išrauna pačias šaknis, išlaikančias vietą gyvą. Toks vaizdas išryškėja naujame žurnalo Nature Neuroscience tyrime: Alzheimerio pažeidimus gali skatinti ne tik netvarkingi baltymai neuronų viduje, bet ir imuniniai dalyviai, suaktyvinti už smegenų ribų.

Neurologas David Holtzman iš Washington University vadovaujama grupė nagrinėjo, kaip imuniniai signalai už centrinės nervų sistemos (CNS) ribų gali eskaluotis į vidinę ataką. Priežastys nėra įprastos imuninės ląstelės, o specifinė sąveika: konvencinės 1 tipo dendritinės ląstelės (cDC1) ir CD8+ T ląstelės. cDC1 elgiasi kaip molekuliniai detektyvai, pateikdami antigenus CD8+ T ląstelėms ir nurodydami joms naikinti suvokiamus pavojus. Kai kuriuose pelių tauopatijos modeliuose šie nurodymai baigiasi tuo, kad citotoksiškos ląstelės patenka į smegenis.

Kodėl tai svarbu? Nes kai veikia cDC1 ir CD8+ ašis, pelių, kuriose kaupiasi tau baltymas, smegenyse pasireiškia didesnė neurodegeneracija ir uždegimas. Išjungus cDC1 arba susilpninus jų gebėjimą "kryžmai pateikti" antigenus, CD8+ T ląstelių srautas į smegenis žymiai sumažėja, o kartu sumažėja ir neuronų pažeidimai. Įdomu, kad pats tau kiekis beveik nesikeičia, tai rodo, jog artimiausia ląstelių netekimo priežastis gali būti imuninė ataka, o ne vien baltymų krūvis.

Kur vyksta šie imuniniai "pokalbiai"? Tyrimas nurodo gilus kaklinius limfmazgius, kaklo nutekėjimo centrus, esančius žemiau smegenų limfatikos ištekėjimo vietų. Antigenai, išsiskiriantys dėl tau sukeltų neuronų pažeidimų, gali būti nunešti į tuos limfmazgius, kur juos užfiksuoja cDC1 sargai ir panaudoja CD8+ T ląstelių paruošimui. Tokios aktyvuotos ląstelės vėliau migruoja atgal link smegenų ir patekusios prisideda prie neurouždegimo ir degeneracijos.

Tyrimas rodo, kad imuninė reakcija iš už smegenų ribų gali galiausiai atakuoti smegenis.

Tai paneigia ilgalaikę prielaidą. Daugelį metų Alzheimerio liga konceptualiai ir klinikiniu požiūriu buvo laikoma problema, esanti už kraujagyslių ir smegenų barjero. Jei imuninė sistema už kaukolės yra ta, kuri kelia aliarmą ir siuntia pastiprinimus, tuomet terapijos žemėlapis kardinaliai pasikeičia. Kaip gydyti apgulą, kai priešas beldžiasi išorėje prie vartų?

Periferinių imuniteto procesų taikymas gali būti paprastesnis ir praktiškesnis būdas sulėtinti neurodegeneraciją nei bandymai prastumti vaistus per kraujagyslių ir smegenų barjerą.

Ši idėja turi praktinį patrauklumą. Gydytojai jau turi vaistų ir metodų T ląstelių moduliavimui vėžio ir autoimuninių ligų kontekste. Tų požiūrių perkėlimas arba adaptavimas neurodegeneracijai galėtų apeiti kai kurias sudėtingas pristatymo problemas. Vietoje to, kad būtų kuriami molekulės, prasiskverbiančios į centrinę nervų sistemą, intervencijos galėtų koncentruotis į limfatinį nutekėjimą, antigenų pateikimo kelius arba specifinių T ląstelių populiacijų mobilumą.

Žinoma, lieka daug neatsakytų klausimų. Kaip tiksliai tau kilmės antigenai pernešami iš pažeistų neuronų į kaklinius limfmazgius? Kokie molekuliniai signalai leidžia CD8+ T ląstelėms pralaužti smegenų sienas ir išlikti ten? Ir, svarbiausia, ar periferinio imuniteto slopinimas neatsieitų nuo nepriimtinų kompromisų, pavyzdžiui, didesnės infekcijų rizikos ar padidėjusio vėžio jautrumo?

Šiuo metu tyrimas peržiūrėjo Alzheimerio ligą kaip sutrikimą, kuriame smegenų ir kūno riba turi mažesnę reikšmę nei manyta, nes periferiniai imuniniai procesai gali pakreipti pusiausvyrą į destrukciją. Tai kviečia kurti kitokio tipo vaistų dizainą ir naują tyrimų kryptį į smegenų limfatikos sistemą. Jei imuninė sistema už kaukolės valdo situaciją, ar galime išmokti tiksliai nutraukti tuos ryšius? Kiti eksperimentai parodys, kiek plačiai gali atsiverti ši gydymo durų anga.