Vankomicinas vėl veikia: mažos molekulės atkuria jo galią

Įsivaizduokite dešimtmečius naudotą antibiotiką, staiga vėl veiksmingą. Ne keičiant jo cheminį pagrindą, o pridėjus mažytį palydovą, kuris neutralizuoja bakterijos gynybą. Būtent tai parodė Cold Spring Harbor laboratorijos komanda kartu su Scripps Research bendradarbiais: nepastebima mažos molekulės junginys gali atkurti vankomicino gebėjimą naikinti tam tikras atsparias bakterijas.

Cheminių metodų sukurta junginys padėjo vankomicinui įveikti atsparumą pavojingoje bakterijų atmainoje. Šis rezultatas pabrėžia, kaip molekulių bibliotekos gali atskleisti netikėtus partnerius įprastiems antibiotikams. 

Vankomicinas ilgą laiką buvo pagrindinis vaistas nuo sunkių Gram-teigiamų infekcijų, tokių kaip meticilino atsparus Staphylococcus aureus ir Clostridioides difficile. Tačiau bakterijoms evoliucionuojant, vaisto patikimumas mažėja. Atsparumas gali paversti rutinas procedūras, nuo klubo sąnario keitimo iki chemoterapijos, rizikingesnėmis, nes įprasta profilaktika ir gydymas gali nebeveikti.

Nuo reakcijų vystymo iki biologinio sprendimo

John Moses ir jo grupė Cold Spring Harbor laboratorijoje ilgai siekė, kad chemija taptų greitesnė ir lankstesnė. Jų įrankių rinkinį sudaro įvairovę orientuota click-chemija, praktiškas metodas, kuriuo naudojant patikimas chemines reakcijas gaunama daug struktūriškai įvairių molekulių. Rezultatas: molekulių biblioteka su daugiau nei 150 skirtingų junginių, paruoštų biologiniams tyrimams.

Kaip sintezę paversti ginklu prieš atsparumą? Užduodami kitą klausimą. Vietoj to, kad ieškotų tik naujų antibiotikų, tyrėjai išbandė savo biblioteką dėl molekulių, kurios neutralizuotų bakterinius veiksnius, suteikiančius atsparumą. Tokių paieškų metu atsirado pghi-4, mažos molekulės junginys, identifikuotas 2020 m., kuris slopina bakterinį fermentą vadinamą sekretuojamu antigenu A, arba SagA, siejamą su išlikimo strategijomis kai kuriose atmainose.

Kuomet pghi-4 buvo derinamas su vankomicinu prieš vaistams atsparų Enterococcus faecium, antibiotiko žudomoji galia sugrįžo. Kombinacija veikė laboratoriniuose testuose, kur vankomicinas vienas nepajėgė. Tai nėra vankomicino modifikavimas. Tai taktinis bendradarbiavimas: adjuvantas pašalina kliūtį, kad klasikinis antibiotikas galėtų atlikti savo darbą.

Šis pasiekimas svarbus, nes visiškai naujų antibiotikų klasių atradimas tapo lėtesnis ir brangesnis. Adjuvantai siūlo pragmatišką alternatyvą. Jie paverčia esamus vaistus atnaujintais resursais, taikydami bakterijų fermentus, transporterius ar remontavimo sistemas, kurie palaiko atsparumą. Iš esmės, šios mažos molekulės pratęsia patikrintų vaistų naudingą naudojimo laiką.

Pasekmės ir tolimesni žingsniai

Yra praktinių priežasčių tęsti šiuo keliu. Bibliotekos, tokios kaip Moses laboratorijos, pagreitina biologinės aktyvumo paiešką plačioje cheminėje erdvėje. Dalijantis šiomis kolekcijomis su kitomis laboratorijomis padidėja proveržių tikimybė prieš įvairius patogenus. Moses komanda ir Howard Hang grupė Scripps parodė principą su vankomicinu ir E. faecium, tačiau ta pati strategija galėtų būti pritaikyta ir kitiems skubioms tikslams, įskaitant vaistams atsparią tuberkuliozę.

Išlieka klausimų. Ar pghi-4 ir panašios molekulės bus saugios ir veiksmingos gyvūnams ir žmonėms? Ar bakterijų populiacijos gali išvystyti atsparumą pačiam adjuvantui? Tyrėjams reikės ištirti farmacokinetiką, toksiškumą, dozę ir veiksmingumo patvarumą realiomis infekcijų sąlygomis. Vis dėlto ankstyvos stadijos sėkmė atstatant veiksmingumą yra stiprus koncepcijos įrodymas.

Plačiau žvelgiant, žinia yra apie procesą. Pagrindinė chemija, gerinanti molekulių gamybą, gali duoti netikėtus biologinius įrankius. Reakcijų vystymas, atliktas gerai, nėra abstrakti pratyba. Jis pasėja kandidatus prie laboratorinio stalo, kuriuos biologai gali tirti, ir kartais rezultatas būna partnerystė, atgaivinanti antibiotiką, kadaise laikytą kompromituotu.

Ekspertės įžvalga

"Tai būtent toks translacinis mąstymas, kurio reikia šiai sričiai", sako dr. Elaine Park, infekcinių ligų farmakologė. "Užuot vien lenktyniavę tik dėl naujų karkasų, turėtume išnaudoti jau turimą farmacopėją. Adjuvantai, neutralizuojantys atsparumo mechanizmus, gali laimėti laiko ir sumažinti daugialypio atsparumo infekcijų klinikinį poveikį. Tačiau prieš pritaikant šias kombinacijas praktikoje būtini kruopštūs priešklinikiniai tyrimai."

Išvada

Vankomicino veiksmingumo atkūrimas derinant jį su maža molekule yra subtili, didelę vertę turinti strategija. Ji peržiūri dalį antibiotikų krizės: ne tik kaip paiešką naujų vaistų, bet ir kaip galimybę atkurti ir pratęsti esamų vaistų naudingumą. Cold Spring Harbor ir Scripps darbai primena, kad chemija, kai ja dalijamasi ir ji išbandoma tarpdisciplininiu būdu, gali atskleisti netikėtai paprastus sprendimus sudėtingoms biologinėms problemoms.