Genetiškai modifikuotos AAT-MSC ląstelės gydo 1 tipo diabetą

Įsivaizduokite gydymą, kuris daro daugiau nei pakeičia trūkstamą hormoną. Jis nuramina imuninės sistemos kerštą prieš kasą ir saugo trapias insuliną gaminančias ląsteles, kurios lieka po diagnozės. Tai pranešė Pietų Karolinos medicinos universiteto komanda naujai diagnozuoto 1 tipo cukrinio diabeto pelėms modelyje.

Pietų Karolinos medicinos universiteto tyrėjai sukūrė genetiškai patobulintą kamieninių ląstelių terapiją, kuri atstatė naujai prasidėjusį 1 tipo cukrinį diabetą pelėms, nukreipdama į pagrindinę imuninės sistemos disfunkciją, skatinančią ligą.

Žaidimo pakeitimas: nuo insulino tiekimo prie imuninio pertvarkymo

Jau daugiau nei šimtmetį insulinas yra gyvybę gelbstinti norma žmonėms su 1 tipo cukriniu diabetu. Insulinas reguliuoja gliukozę kraujyje, bet jis nesustabdo autoimuninio atakos, kuri sunaikina insuliną gaminančias beta ląsteles. Ši skirtis svarbi. Išsaugokite likusias beta ląsteles ir išsaugote organizmo gebėjimą reguliuoti gliukozę. Jas sunaikinus, pacientai lieka priklausomi nuo išorinio insulino ir patiria visą gyvenimą trunkančias komplikacijas.

Hongjun Wang ir kolegos iš MUSC siekė apsaugoti tas likusias ląsteles, pakeisdami pačią imuninio mūšio lauką. Vietoje insulino pakeitimo jie perdarė suaugusias mezenchimines kamienines/stromalines ląsteles (dažnai trumpinamos MSC), kad šios ląstelės atlaikytų uždegiminę audrą, kuri paprastai neutralizuoja standartines MSC terapijas. Patobulinimas: MSC buvo genetiškai modifikuotos gaminti alfa-1 antitripsiną, arba AAT, baltymą, žinomą dėl savo uždegimą slopinančio poveikio.

Kaip modifikuotos ląstelės veikia imuninėje sistemoje

MSC gali padėti audiniams atsigauti ir moduliuoti imuninį atsaką, tačiau uždegimas dažnai užgrobia nemodifikuotas ląsteles. MUSC komandos AAT gaminančios MSC, vadinamos AAT-MSC, atrodo veikia dviem frontais vienu metu. Jos saugo likusias kasos beta ląsteles ir skatina imuninę sistemą nutolti nuo agresijos.

Išsamios vienaląstelinės analizės atskleidė pokytį imuniteto ląstelių populiacijose po AAT-MSC infuzijos. Reguliacinės T ląstelės, imuninės sistemos taikos sergėtojai, smarkiai padidėjo. Tuo pat metu CD8 teigiamų citotoksinių T ląstelių, pagrindinių beta ląsteles atakuojančių agentų, populiacija sumažino aktyvumą ir rodė nuovargio žymenis. Paprastai tariant, užpuolikai pavargo, o gynėjai padaugėjo.

Efektas buvo ilgalaikis. Modifikuotos kamieninės ląstelės buvo trumpalaikės, išnykdamos per valandas ar dienas, tačiau imuninė pertvarka išliko. Wang ir kolegos teigia, kad ląstelės išskiria mažus, ilgai veikiančius faktorius, kurie toliau saugo organus net po to, kai inžinerinės MSC dingsta. Rezultatas pelių modelyje: naujai diagnozuoto 1 tipo diabeto atvirkštinis vystymasis.

Ką atliko ir ką tai reiškia

Tyrimas, paskelbtas žurnale Molecular Therapy, išbandė terapiją pelės modelyje, imituojančiame naujai prasidėjusią žmogaus ligą, langą, kai pacientai labiau linkę išlaikyti funkciškai veikiančias beta ląsteles. Bendrai pirmieji autoriai Hua Wei, Judong Kim ir Wenyu Gou atliko didžiąją dalį eksperimentinio darbo, o bendra vyresnioji autorė Charlie Strange pabrėžė AAT-MSC derinimo apsaugos ir imunomoduliacinį potencialą, palyginti su standartinėmis MSC.

„Nors insulino injekcijos gelbsti gyvybes, jos negali sustabdyti imuninės atakos ir neapsaugo nuo ilgalaikių komplikacijų“, sakė Wang komandos ataskaitoje. „Šis tyrimas siūlo naują būdą gydyti 1 tipo cukrinį diabetą sprendžiant pagrindinę priežastį, imuninės sistemos disfunkciją, o ne tik valdant gliukozę kraujyje.“

Šios išvados tęsiasi už vieno laboratorinio rezultato ribų. Jei imuninė sistema gali būti nukreipta nuo lėtinės atakos, šis metodas galėtų išsaugoti organų funkciją kitose autoimuninėse ir uždegiminėse būklėse. MUSC komanda jau tiria, ar panaši imuninė pertvarka galėtų padėti ligoms, tokioms kaip vilkligė ir lėtinė pankreatitas.

Tyrėjų komanda pavaizduota aukščiau. 

Kelias link klinikinių tyrimų

Pelėse pasiektus rezultatus paversti saugiais, veiksmingais žmogaus gydymais reikalauja atsargumo. Wang grupė žengia į priekį klinikiniu vertinimu MSC pagrįstų metodų žmonėms, naujai diagnozuotiems 1 tipo cukriniam diabetui, naudodama saugumo duomenis ir ankstesnę klinikinę patirtį su MSC formuojant tyrimo dizainą. Ankstesni MSC tyrimai įvairiose būklėse kartais parodė poveikį trunkantį nuo mėnesių iki kelių metų, kas atitinka idėją, kad trumpalaikės ląstelės gali suteikti ilgalaikę naudą per išskiriamus faktorius.

Išlieka svarbūs klausimai. Koks yra optimalus dozavimas ir laikas po diagnozės? Ar AAT-MSC galima mastuoti ir standartizuoti žmonių naudojimui? Ar imunologiniai pokyčiai, pastebėti pelėse, atsispindės klinikiškai reikšmingu žmogaus beta ląstelių išlikimu ir ilgalaike insulino nepriklausomybe? Norint atsakyti į šiuos klausimus, reikės didelių, daugia centrų tyrimų.

Eksperto įžvalga

Dr. Laura Chen, imunologė, tirianti autoimuninės kontrolės strategijas, komentavo: „Šis darbas remiasi tuo, ką jau žinome apie MSC biologiją, pridėdamas tikslingą priešuždegiminį elementą. Įspūdingas dalykas yra ilgalaikiškumas. Tai reiškia, kad mes ne tik laikinai slopiname ląsteles, bet keičiame imuninės sistemos nustatymus. Jei tai pasitvirtins žmonėms, tai gali pakeisti mūsų požiūrį į ankstyvą 1 tipo diabeto gydymą.“

Išvados

MUSC tyrimas žymi koncepcinį poslinkį: gydyti imuninę disfunkciją, kuri sukelia 1 tipo cukrinį diabetą, o ne tik pakeisti trūkstamą hormoną. Inžinerinės AAT-MSC atstatė ligą pelėms, stiprindamos reguliacines T ląsteles ir sukeldamos agresyvių žudikų T ląstelių išsekimą. Pačios ląstelės greitai dingsta, tačiau apsauginė imuninė perprogramavimo rezultatas išlieka. Klinikiniai tyrimai naujai diagnozuotiems pacientams vyksta arba yra planuojami, ir tyrėjai tikisi, kad ši strategija vieną dieną gali būti pritaikyta ilgalaikėms ligoms ir kitiems autoimuniniams sutrikimams. Kol kas šie rezultatai papildo perspektyvų ir biologiniu požiūriu tikėtiną kelią link terapijų, kurios daro daugiau nei valdo simptomus, jos siekia perprogramuoti pačią ligos eigą.