7 Minutės
Daugelis mano, kad kiekviena jų kūno ląstelė yra unikalus to asmens biologinis komponentas. Iš tiesų milijonai ląstelių, kilusių iš jūsų motinos, gali išlikti jūsų organizme dešimtmečiais. Nauji imunologijos tyrimai paaiškina, kaip nedidelė motinos imuninės sistemos ląstelių populiacija, perėjusį per placentą, „išmoko“ vaisių toleruoti tas svetimas ląsteles visą gyvenimą — ir kodėl ši tolerancija turi būti aktyviai palaikoma.
Paslėptas paveldėjimas: kas yra mikrochimerizmas?
Mokslininkai ilgalaikę genetiškai skirtingų ląstelių buvimą vienoje individo kūno dalyje apibūdina terminu mikrochimerizmas. Tai dvikryptis reiškinys: moterys dažnai išlaiko tam tikrą kiekį jų vaisiaus ląstelių po nėštumo, o kiekvienas žmogus gauna ir išlaiko tam tikrą skaičių ląstelių iš savo motinos nėštumo metu. Nors tokios „svetos“ ląstelės kartais gali siekti milijonus vienetų, daugeliu atvejų jos sugyvena su receptorius ir imuninę sistemą turinčiais audiniais be tipinės imuninės reakcijos į svetimą audinį.
Šis harmonijos reiškinys jau dešimtmečius glumina imunologus. Imuninė sistema yra sukurta atpažinti ir naikinti svetimas ląsteles, tačiau motininės mikrochimerinės ląstelės dažnai stabiliai integruojasi į audinius be akivaizdžių užpuolimų. Cincinnati mieste dirbantys tyrėjai, kuriems vadovauja pediatrinės infekcinių ligų specialistas Sing Sing Way iš Cincinnati Children's Hospital Medical Center, ėmėsi išsiaiškinti mechanizmą, kuris lemia tokią viso gyvenimo toleranciją, bei jos biologines pasekmes.
Kaip kelios motinos ląstelės „moko" imuninę sistemą
Tiriant mikrochimerizmą detaliau, komanda naudojo pelių modelius, inžineruotus su lengvai atsekamais imuninėmis ląstelėmis žymekliais. Šie žymekliai leido tyrėjams selektyviai pašalinti tam tikrus motininių ląstelių tipus po gimimo ir stebėti, kaip kinta palikuonių imuninė reakcija. Tokie modeliai yra standartinė imunologijos tyrimų praktika: jie leidžia atskirti tiesioginį ląstelių poveikį nuo ankstesnių biologinių poveikių, kas yra svarbu vertinant ilgalaikę imuninę toleranciją.
Tikslingas ištrynimas atskleidžia „mokytojus"
Eksperimentai parodė, kad dauguma motininių ląstelių pereina ir laikui bėgant išnyksta, bet labai nedidelė pogrupė — ląstelės, panašios į kaulų čiulpų mioidines ląsteles ir dendritines ląsteles — išlieka ilgai po gimimo. Šios išliekamosios motininės ląstelės buvo stipriai susijusios su palikuonių imuninės sistemos aktyvacija tokiu būdu, kuris skatino reguliuojančiųjų T ląstelių (Treg) proliferaciją. Reguliuojančiosios T ląstelės veikia kaip imuninės sistemos „taikos sergėtojai“: jos slopina pernelyg aktyvias imuninės atakas ir padeda įdiegti toleranciją konkretiems antigenams.
Kai tyrėjai selektyviai eliminuodavo šią retą motininių ląstelių populiaciją palikuonių pelėse, rezultatai buvo akivaizdūs: reguliuojančiųjų T ląstelių padidėjimas išnyko, o viso gyvenimo trukmės imuninė tolerancija motininėms ląstelėms susilpnėjo arba visiškai žlugo. Kitaip tariant, tolerancijos priežiūra motininių mikrochimerinių ląstelių atžvilgiu nėra pasyvus vienkartinis nėštumo įvykis — tai reikalauja nuolatinės signalizacijos ir įtakos iš retų motinos imuninės sistemos ląstelių. Šie atradimai pabrėžia, kad mamos ir vaiko santykis imuninės sistemos lygmeniu yra dinamiškas ir tęstinis.
Mechanistiškai toks poveikis gali vykti per antigenų pateikimą ir tolerogeninę signalizaciją. Dendritinės ląstelės yra žinomos dėl savo vaidmens pateikiant antigenus T ląstelėms ir nustatant tolerancijos arba imuninės aktyvacijos kryptį. Mioidinės linijos ląstelės taip pat gali gaminti citokinus ir kitas mediatorių kasetes, kurios skatina Treg diferenciaciją arba palaiko jų išlikimą audiniuose. Šis suderintas tarpininkavimas tarp motininės ląstelės kaip „mokytojo“ ir palikuonių imuninės sistemos kaip „mokinio“ gali lemti ilgalaikį imuninį atpažinimą kaip „saugų".
Kodėl šis atradimas reikšmingas medicinai ir mokslui
Supratimas, kurios būtent motininės ląstelės palaiko imuninę toleranciją, atveria naujus kelius tirti, kaip mikrochimerizmas veikia sveikatą ir ligas. Mikrochimerizmas buvo siejamas su daugybe būklių: nuo autoimuninių ligų, tam tikrų vėžio formų iki neurologinių sutrikimų. Tačiau iki šiol aišku nebuvo, ar motininės ląstelės sukelia patologiją, apsaugo nuo jos, ar tiesiog kaupiasi pažeistuose audiniuose kaip gijimo reakcijos dalis.
Way ir kolegos pabrėžia, kad nauji eksperimentiniai įrankiai — inžineruoti žymekliai ir selektyvios ištrynimo metodikos — leidžia mokslininkams tiesiogiai patikrinti šias galimybes. Tokie modeliai padeda atsiriboti nuo koreliacijų ir žengti prie priežastinių mechanizmų analizės: ar motininės ląstelės aktyviai keičia uždegimo eigą, ar tiesiog yra „žymių priemonė", rodančios ankstesnį pažeidimą? Atsakymai į šiuos klausimus turi reikšmingų pasekmių klinikinėje praktikoje.
Terapeutinės implikacijos yra intriguojančios. Jei retų motininių ląstelių buvimas aktyviai palaiko imuninę toleranciją, analogiškų kelių manipuliavimas gali suteikti naujų strategijų persodinimo atmetimo prevencijai, autoimuninių ligų gydymui arba imuninės reakcijos moduliavimui neuroinflammacijos atvejais. Pavyzdžiui, skirtinasis Treg aktyvavimo metodas arba tolerogeninių dendritinių ląstelių panaudojimas galėtų padėti sumažinti grafto atmetimą po transplantacijos arba slopinti autoimuninį uždegimą taikiniu būdu.
Priešingai, jeigu mikrochimerinės ląstelės tam tikrais atvejais skatina patologiją — pavyzdžiui, profiliuoja uždegimą arba palaiko vėžiui palankią aplinką — tada identifikavus konkrečias žalingas ląstelių rūšis būtų galima kurti selektyvias intervencijas, nukreiptas prieš tas ląsteles. Tai gali būti tiek ląstelių eliminacija, tiek funkcijos slopinimas specifiniais vaistais ar gydymo technologijomis.
Tyrimo rezultatai taip pat keičia požiūrį į reprodukcinę sveikatą ir ilgalaikę motinos bei vaiko rizikos vertinimą. Mikrochimerizmas gali daryti įtaką lėtinėms uždegiminėms ligoms vėlesniame gyvenime ar pakeisti audinių regeneracijos ir gijimo procesus. Tai reiškia, kad klinikiniai tyrimai, stebintys pacientus ilgą laiką po nėštumo ar persodinimo, turėtų įtraukti mikrochimerizmo žymėjimą ir analizę kaip vieną iš galimų prognostinių rodiklių.
Techniniai metodai ir mokslinė reikšmė
Šio tipo imuninės tolerancijos tyrimuose naudojami keli pagrindiniai metodai: genetinių žymeklių integracija į tam tikras ląstelių linijas leidžia atskirti motinines ląsteles nuo palikuonių, o selektyvios ląstelių eliminacijos technologijos (pvz., žymekliais valdomas toksiriavimas arba imunotoksinų panaudojimas) suteikia galimybę įvertinti funkcinius padarinius. Be to, modernios vienaląstelinės transkriptomikos technologijos (single-cell RNA-seq) suteikia galimybę detalizuoti, kokius signalus gamina mikrochimerinės ląstelės ir kaip jie koreliuoja su Treg fenotipais audiniuose.
Mokslinis svarbumas yra dvigubas: pirmiausia, tai praplečia bazines imunologines žinias apie tolerancijos formavimąsi ir išlaikymą. Antra, tai suteikia konkrečias biologines hipotezes, kurias galima testuoti klinikiniuose modeliuose. Pavyzdžiui, ar pacientai, turintys didesnį motininių ląstelių kiekį tam tikruose audiniuose, rečiau patiria transplantų atmetimą? Ar mikrochimerizmas susijęs su specifinių autoimuninių ligų rizika ar apsauga nuo jų? Tokius klausimus galima tiksliau užduoti ir atsakyti naudojant naujus eksperimentinius modelius.
Eksperto įžvalgos ir tolesnis kelias
"Šis tyrimas pertvarko mikrochimerizmą iš biologinės smulkmenos į funkcinę sistemą, turinčią tiesioginę reikšmę žmonių sveikatai", teigia dr. Elena Ruiz, imunologė ir mokslo komunikatorė. "Identifikavus ląstelių tipus, palaikančius toleranciją, galime geriau formuluoti klausimus, kada mikrochimerizmas apsaugo, o kada — kenkia, ir tai būtina bet kokiam klinikiniam pritaikymui."
Į priekį žengiant, mokslininkai planuoja taikyti šias metodikas žmogaus audinių mėginiams ir ligų modeliams. Kartografuodami, kur motininės ląstelės įsikuria, kokius signalus jos skleidžia ir kaip jos bendrauja su vietiniais imuniniais tinklais, tyrėjai tikisi išnarplioti mikrochimerizmo sudėtingą vaidmenį per visą gyvenimą. Tokie žingsniai yra reikšmingi tiek fundamentiniams moksliniams atradimams, tiek potencialiems klinikiniams sprendimams.
Galiausiai verta pabrėžti, kad milijonai motininių ląstelių tyliai egzistuojančių jūsų organizme yra ne tik biologinė smulkmena: tai aktyvus, visą gyvenimą trunkantis dialogas tarp motinos ir vaiko, formuojantis imuninę tapatybę ir galintis netikėtai paveikti sveikatą daugybe būdų. Nuo autoimuninių ligų rizikos ir vėžio biologijos iki audinių regeneracijos ir transplanta- tos sėkmės — mikrochimerizmas yra svarbus elementas, vertas nuodugnaus mokslinio tyrimo.
Apibendrinant: mikrochimerizmo tyrimai atveria naują perspektyvą imunologijoje ir medicinoje, kur retų motininių ląstelių vaidmuo yra kertinis faktorius formuojant ilgalaikę imuninę toleranciją. Ateities tyrimai ir klinikiniai bandymai galės paaiškinti, kaip šią žinią praktiškai panaudoti siekiant pagerinti pacientų priežiūrą, diagnostiką ir gydymą.
Šaltinis: sciencealert
Palikite komentarą