5 Minutės
Sumažinus kalorijų kiekį vyresniems gyvūnams, pokyčiai nėra tik vizualūs: keičiasi skeleto raumenų molekulinė „elektros instaliacija“ ir pagerėja insulino poveikis — tačiau vyrai ir moterys į tą patį rezultatą patenka skirtingais biocheminiais keliais. Naujas Mičigano universiteto ir Sidnėjaus universiteto tyrimas žemėlapiuoja šiuos lytiškai specifinius pokyčius ir nurodo baltymus, kurie galėtų tapti gairėmis būsimiems gydymams nuo su amžiumi susijusio insulino atsparumo.
Kalorijų apribojimas gerina raumenų insulino jautrumą senstančiuose žiurkėnuose, tačiau vyrai ir moterys tai pasiekia per skirtingus molekulinius kelius.
Didelis vaizdas: kodėl kalorijų ribojimas svarbus gliukozės kontrolei
Senstant, raumenys tampa esmine mūšio vieta kontroliuoti kraujo gliukozės lygį. Skeleto raumenys yra didžiausia audinių grupė, kuri insulinui esant ima gliukozę, todėl išlaikyti jų atsaką į insuliną padeda užkirsti kelią 2 tipo diabetui ir metaboliniam nusilpimui. Kalorijų ribojimas (KR) – mažesnis kalorijų vartojimas neprarandant mitybos kokybės – ilgą laiką siejamas su geresne medžiagų apykaita ir insulino jautrumu. Šis tyrimas prideda aukštos raiškos vaizdą, kaip tie pagerėjimai realizuojami raumenyse ir kaip biocheminės strategijos skiriasi tarp lyčių.
Eksperimento planas: senstantys žiurkėnai ir tikslingas kalorijų sumažinimas
Tyrėjai naudojo 24 mėnesių žiurkėnus – graužikų amžiaus ekvivalentą pažengusiam viduriniam žmogaus amžiui – ir sumažino jų paraginį kalorijų kiekį 35 % aštuonioms savaitėms. Po to komanda išmatavo insulino stimuliuotą gliukozės įsisavinimą skeleto raumenyse ir atliko proteomikos analizę, kad nustatytų fosforilinimo pokyčius – cheminį modifikavimą, veikiantį kaip jungiklis baltymų aktyvumui.
Ką reiškia fosforilinimas?
Fosforilinimas prideda arba pašalina fosfato grupę baltymui, keisdamas jo formą ir funkciją. Tai vienas greičiausių būdų, kaip ląstelės adaptuoja baltymų elgseną reaguodamos į signalus, tokius kaip hormonai, maistinės medžiagos ar stresas. Fosforilinimo pokyčiai yra esminis signalizacijos mechanizmas, lemiantis insulino transdukciją ir gliukozės transportą į raumenų ląsteles.
Pagrindiniai radiniai: tas pats naudingas poveikis, skirtingi molekuliniai keliai
Po kalorijų ribojimo tiek patinai, tiek patelės parodė pagerėjusį insulino stimuliuotą gliukozės įsisavinimą. Vis dėlto patelės išsiskyrė tuo, kad bendras jų gliukozės įsisavinimas buvo didesnis nepriklausomai nuo mitybos. Analizuodami fosforilinimo modelius, mokslininkai nustatė ryškų išsiskyrimą tarp lyčių: insulinai pakeitė fosforilinimą daugiau nei dvigubai daugiau baltymų vietų patelėse nei patinuose. Paradoksalu, bet kalorijų ribojimas pats savaime pakeitė fosforilinimą maždaug 30 % daugiau vietų patinuose nei patelėse.
Paprastai tariant, vyrai ir moterys pasiekia tą patį palankų rezultatą – sveikesnę raumenų gliukozės apykaitą – per skirtingas molekulines adaptacijas. Kaip pažymėjo pagrindinis tyrimo vadovas Greg Cartee iš Mičigano universiteto, lytys gali keliauti ta pačia magistrale link geresnio insulino veikimo, bet rinktis skirtingas eismo juostas ir greičius.
Įdomūs baltymai: Lmod1 ir Ehbp1l1
Tyrimas išryškino du baltymus, kurių į insuliną reaguojantis fosforilinimas stipriai koreliavo su padidėjusiu gliukozės įsisavinimu per visus gyvūnus: Lmod1 ir Ehbp1l1. Svarbu tai, kad abu baltymai turi genetinių ryšių su gliemijos (gliukozės kraujyje) požymiais žmonėse, kas rodo, jog rastojių graužikų rezultatai gali turėti perdavimo potencialą į žmogaus biologiją ir pasiūlyti galimas terapines kryptis gerinti raumenų gliukozės valdymą.
Šie baltymai dar nėra pripažinti vaistų taikinių, tačiau jų identifikavimas susiaurina paiešką molekulių, galinčių imituoti kalorijų ribojimo palankų poveikį be ekstremalių mitybos pokyčių. Tokie kandidatai galėtų būti daliniai KR mimetikai ar tikslinės cheminės modifikacijos, veikiančios fosforilinimo režimus raumenyse.
Metabolitai rodo panašią lytiškai specifinę istoriją
Papildomame eksperimentiniame etape tyrėjai išmatuojo maždaug 1 000 metabolitų – mažų molekulių, atspindinčių ląstelių procesus. Apie 40 % šių metabolitų pasikeitė reaguojant į kalorijų ribojimą kiekvienoje lytėje atskirai; nors daugelis pokyčių buvo bendri, reikšminga dalis buvo specifinė lyčiai. Tai atitinka fosforilinimo duomenis ir sustiprina išvadą, kad vyriški ir moteriški raumenys adaptuojasi per skirtingus biocheminius programas.
Terapinių ir mokslinių tyrimų pasekmės
Tyrimas, finansuotas Nacionalinių sveikatos institutų (NIH) ir Australijos mokslinių tyrimų tarybos (ARC), ir paskelbtas žurnale Journal of Gerontology: Biological Sciences, pabrėžia būtinybę planuoti lytiškai diferencijuotus tyrimus kuriant intervencijas su amžiumi susijusioms metabolinėms ligoms. Visuotinė „vienas dydis visiems" strategija gali praleisti svarbius molekulinius skirtumus, darančius įtaką gydymo veiksmingumui ar saugumui.
Klinikams ir vaistų kūrėjams iš to kyla konkretūs patarimai: į preklininius darbus įtraukti lytį kaip biologinį kintamąjį, patvirtinti kandidatinius taikinius, tokius kaip Lmod1 ir Ehbp1l1, žmogaus audiniuose, ir ištirti, ar daliniai kalorijų ribojimo mimetikai gali atkurti raumenų specifinę naudą be griežtų dietos pakeitimų. Tokia strategija taip pat pabrėžia reikšmę biomarkeriams, kurie būtų patikrinti abiejose lytyse.
Ekspertų įžvalga
„Šis tyrimas elegantiškai parodo, kad panašūs fiziologiniai rezultatai gali būti pasiekti per skirtingus biocheminius kelius, priklausomai nuo lyties,“ sako dr. Maya Hernandez, metabolinė fiziologė, nepriklausanti tyrimui. „Vertimui į kliniką tai reiškia, kad biomarkeriai ir terapiniai taikiniai turi būti validuoti tiek vyrams, tiek moterims ankstyvoje kūrimo stadijoje. Kitu atveju rizikuojame sukurti intervencijas, kurios gerai veiktų vienai lyčiai, bet prastai arba net žalingai elgtųsi kitoje."
Ateityje tyrėjams reikės patikrinti, ar manipuliavimas nustatytais baltymais arba fosforilinimo keliais, kuriuose jie dalyvauja, gali saugiai ir patikimai padidinti raumenų insulino jautrumą pagyvenusiems žmonėms. Ilgainiui tokios strategijos galėtų tapti personalizuotomis priemonėmis prevencijai ar gydymui nuo 2 tipo diabeto vyresnio amžiaus pacientams, integruojant genominį, proteominį ir metabolominį profiliavimą.
Šaltinis: scitechdaily
Palikite komentarą