8 Minutės
MIT ir Broad instituto mokslininkai sukūrė naują būdą laikinai atgaivinti tam tikras senstančios imuninės sistemos funkcijas, reprogramuodami kepenis taip, kad jisų į ląsteles išskirtų signalus, kuriuos paprastai gamina timo liauka. Naudodami trumpalaikį mRNA, įpakuotą į lipidines nanopartikules, tyrėjai paskatino kepenų ląsteles remti T limfocitų (T ląstelių) brendimą, kas pelėms pagerino vakcinų efektyvumą ir sustiprino vėžio imunoterapiją.
Skatinant kepenis generuoti tam tikrus signalus, kuriuos įprastai išskiria timo liauka, galima sumažinti amžiaus nulemtą T ląstelių skaičiaus sumažėjimą ir pagerinti imuninės sistemos atsaką į vakcinas. Tokia strategija gali tapti svarbiu sprendimu kovojant su imunosenescencija — amžiaus susilpnėjusiu imunitetu.
Turning the liver into a temporary immune factory
Timo liauka (timas) — nedidelė liauka, esanti už krūtinkaulio priekyje — yra pagrindinė vieta, kur formuojasi T limfocitai. Imature T ląstelės praeidamos per timo audinį yra atrenkamos, formuojamos ir išleidžiamos kaip įvairiatautė brandžių T ląstelių populiacija, galinti atpažinti platų patogenų ir netipiškų ląstelių spektrą. Tačiau nuo ankstyvos suaugystės timo liauka palaipsniui mažėja — procesas vadinamas timo involiucija. Maždaug iki 75 metų daugeliui žmonių ši liauka tampa beveik neveikli, todėl naujų T ląstelių tiekimas smarkiai sumažėja.
Užuot bandę atauginti ar persodinti timo audinį, MIT tyrėjai uždavė kitą klausimą: ar kitas organas galėtų būti laikinai reprogramuotas taip, kad gamintų tuos pačius signalus, kuriuos įprastai išskiria timo liauka? Kepenys pasirodė patraukliu kandidatu. Jos gerai toleruoja baltymų gamybą net vyresniems individams, gauna didžiąją kūno kraujo dalį (įskaitant cirkuliuojančius imunosferos progenitorius), o mRNA pristatymas hepatocitams per lipidines nanopartikules jau yra klinikoje praktiškai naudojama technologija.
„Mūsų požiūris labiau sintetinės biologijos pobūdžio,“ sakė Feng Zhang, pagrindinis straipsnio autorius ir MIT profesorius. „Mes programuojame organizmą imituoti timo faktorių sekreciją.“
How the mRNA therapy works
Tyrėjų komanda užkodavo tris kritinius timo signalus — DLL1, FLT-3 ligandą ir interleukiną-7 (IL-7) — į mRNA molekules, supakuotas lipidinėse nanopartikulėse. Patekus į kraujotaką, šios nanopartikulės pirmenybę teikia kepeniams, kur hepatocitai priima mRNA ir išverčia ją į baltymus. Kadangi mRNA yra natūraliai laikina, kepenys veikia kaip laikinė gamykla: jos išskiria faktorius ribotą laiką, o ne nuolatos keičia ląsteles genetiniu lygmeniu.
Technologinė platforma remiasi esamais mRNA pristatymo sprendimais, kuriuos naudoja naujausios vakcinos. Lipidinės nanopartikulės užtikrina apsaugą nuo RNaz ir efektyvų patekimą į hepatocitus, o jų molekulinis dizainas leidžia reguliuoti biodistribuciją bei ekspresijos trukmę.
Why those three factors?
- DLL1 prisideda prie Notch signalizacijos — kelio, būtino progenitorių įsipareigojimui T ląstelių linijai.
- FLT-3 ligandas palaiko ankstyvųjų progenitorių išlikimą ir išplėtimą.
- IL-7 yra gerai žinomas citokinas, skatinantis T ląstelių išlikimą, proliferaciją ir homeostazę.
Visų trijų veiksnių derinys atkartoja kelis timo mikroaplinkos aspektus, kurių vienas kito be negali pilnai atkurti, teigia tyrėjai. Kombinuota signalizacija užtikrina tiek progenitorių paskirstymą, tiek išlikimą ir brandos palaikymą — tai svarbu siekiant atstatyti funkcionalią, įvairią T ląstelių repertoarą.
Evidence of immune rejuvenation in aged mice
Idėjos patikrinimui mokslininkai gydė 18 mėnesių amžiaus peles (maždaug atitinkančias žmones penktame dešimtmetyje) kartotinėmis mRNA formulės injekcijomis per keturių savaičių laikotarpį. Kadangi mRNA poveikis yra trumpalaikis, buvo reikalingos kelios dozės, kad sintezė būtų palaikoma tuo metu, kai naujos T ląstelės brendo.
Po gydymo pelės parodė didesnes ir įvairesnes T ląstelių populiacijas. Vakcinuotos modeliniu antigenu (ovalbuminu) senos pelės, gavusios kepenis nukreiptą mRNA, pagamino maždaug dvigubai daugiau citotoksinių T ląstelių, specifinių tam antigenui, palyginti su negydytomis pelėmis. Tai atsiliepdavo stipresniu ir labiau fokusuotu vakcinos atsaku.
Tyrėjai taip pat nagrinėjo onkologinį gydymą. Senos pelės buvo implantuotos navikais ir gydytos PD-L1 kontrolinio taško inhibitoriumi — vaistų klase, skirtą nuoimti slopinamus stabdžius T ląstelėms. Pelės, kurios prieš gydymą kontroliniais taškais gavo kepenų mRNA režimą, turėjo žymiai didesnę išgyvenamumo tikimybę ir gyveno ilgiau nei tos, kurios gavo tik kontrolės taškų inhibitorių, kas rodo pagerintą antitumorinę imunitetą.
Išsamus imuninės kloninės įvairovės analizės tyrimas parodė, kad ne tik T ląstelių kiekis išaugo, bet ir antigenų atpažinimo spektras praplėtėsi — tai reiškia didesnę galimybę atpažinti įvairius navikų antigenus ar naujai atsiradusius patogenus.
Be to, terapija neturėjo akivaizdaus nepageidaujamo poveikio kepenų histologijai trumpuoju laikotarpiu, tačiau autorių teigimu, ilgesnės trukmės ir saugumo studijos yra būtinos prieš bet kokią žmogišką translaciją.
What this means and what’s next
Šie rezultatai siūlo praktišką strategiją, kaip padidinti imuninį atsparumą vyresnio amžiaus populiacijose — ne atliekant neišmatuojamų organų genetinių pakeitimų ar transplants, o laikinai papildant kūną trūkstamais vystymosi signalu. Techniką palaiko modernios mRNA pristatymo platformos — ta pati technologija, kurią naudoja naujausios vakcinos, todėl tranlsiacijos barjerai gali būti mažesni ir klinikinis kelias spartesnis.
Svarbu pažymėti, kad mokslininkai nustatė: visi trys faktoriai buvo būtini pilnam privalumų komplektui sukurti; pašalinus bet kurią sudedamąją dalį, efektyvumas sumažėjo. Tai pabrėžia timo signalizacijos sudėtingumą ir paaiškina, kodėl vienamolekulinės terapijos iki šiol nepasiekė visiško imuninės funkcijos atkūrimo.
Ateities darbai apims metodo patikrinimą kituose gyvūnų modeliuose, poveikio tyrimą kitoms imuninėms dalims — tokioms kaip B ląstelės ir įgimtoji imuninė sistema — bei naujų papildomų signalų paiešką, galinčią dar labiau padidinti arba sugriežtinti atsaką. Be to, reikės atlikti išsamius saugumo tyrimus: ankstesni bandymai sisteminiu augimo faktorių pristatymu sukėlė nerimą keliančių šalutinių reiškinių, tad bet kokia žmogiška taikymas turi balansuoti naudą ir riziką.
„Jei galime atkurti tokią esminę funkciją kaip imuninė sistema, tikimės, kad padėsime žmonėms ilgiau išlikti sveikiems ir mažiau pažeidžiamiems ligų,“ sakė Zhang, pabrėždamas plataus masto potencialą, jei metodas pasirodytų saugus ir veiksmingas žmonėms.
Buvo paminėta ir praktinė idėjos ištakų pusė: MIT buvęs postdakas Mirco Friedrich, pagrindinis straipsnio autorius, pažymėjo, jog idėja kilo iš organų biologijos realistiškumo: pasitelkti organą, kuris saugiai ir laikina atliks kitą funkciją, užuot bandžius sudėtingą organų regeneraciją. „Senstant imuninė sistema pradeda silpti. Norėjome pagalvoti, kaip galime išlaikyti tokio tipo imuninę apsaugą ilgesnį laiką,“ sakė jis.
Expert Insight
Dr. Elaine Morrison, imunogerontologė viename iš didžiųjų akademinių medicinos centrų (komentuodama kaip nepriklausoma ekspertė), teigė: "Šis tyrimas išradingai perdaro kepenis, naudodamas mRNA technologiją, kad pristatytų kombinuotą signalų rinkinį, imituojantį timo mikroaplinką. Tai elegantiškas būdas spręsti timo involiuciją ir gali papildyti vakcinas bei vėžio imunoterapijas vyresniems suaugusiems — jei tik klinikinis saugumas bus patvirtintas. mRNA ekspresijos laikinumas čia yra aiškus privalumas."
Nepriklausomų ekspertų komentarai pabrėžia, kad svarbiausia — išlaikyti saugumo fokusą, užtikrinti, kad laikina signalizacija neprovokuotų autoimuninių reakcijų ar nekontroliuojamo ląstelių proliferacijos.
Broader implications and related technology
Darbas yra kelių šiuolaikinių tendencijų susikirtimo taškas: mRNA terapija, tikslinis nanopartikulių pristatymas ir imuninė atjauninimo (immune rejuvenation) sritis. Kiekviena iš šių sričių per pastarąjį dešimtmetį sparčiai subrendo, sumažindama techninius barjerus klinikiniams bandymams. Kadangi lipidinėmis nanopartikulėmis pagrįstas mRNA pristatymas jau naudojamas patvirtintose vakcinose, egzistuoja reguliaciniai keliai ir gamybos patirtis, galinčios pagreitinti pirmuosius tyrimus žmonėse.
Už senėjimo ribų, laikinas organų persprogramavimas, skatinantis palankią signalizaciją, gali rasti pritaikymą imuninėms deficito būklėms, atsigavimui po intensyvios chemoterapijos arba trumpalaikiam vakcinų efektyvumo padidinimui protrūkių metu. Tačiau verta pabrėžti: perkelti pažadus iš pelių į žmones yra sudėtinga — dozės, imuninė dinamika ir saugumo profilis gali gerokai skirtis tarp rūšių.
MIT ir Broad komanda planuoja papildomus preklinikinius tyrimus, kuriuose bus tobulinamos dozavimo strategijos, plečiamas palaikomųjų signalų sąrašas ir vertinamos ilgalaikės pasekmės imuninės homeostazės lygmeniu. Jei šie žingsniai bus sėkmingi, metodika gali pereiti į ankstyvosios fazės klinikinius tyrimus, kurių tikslas — sustiprinti imunitetą vyresniems suaugusiesiems ar kitoms rizikos grupėms.
Išlaikyti imuninį pajėgumą senstant galėtų sumažinti užsikrėtimo riziką, pagerinti atsakus į vakcinacijas ir padidinti vėžio imunoterapijų efektyvumą. Šis tyrimas demonstruoja kūrybingą, trumpalaikį biologinės inžinerijos požiūrį, galintį būti dalimi ateities priemonių rinkinio sveikesniam senėjimui.
Techninės detalės, kurias verta paminėti specialistams: Notch signalizacijos moduliavimas per DLL1 reglamentuoja T linijos pasirinkimą ankstyvose diferenciacijos stadijose, o FLT-3 ligandai veikia hematopoetinių progenitorių proliferaciją. IL-7 vaidina esminį vaidmenį periferinėje T ląstelių palaikoje, reguliuodamas tiek naiviųjų, tiek atminties T ląstelių išlikimą. Kombinuota ekspresija leidžia suderinti šiuos mechanizmus taip, kad būtų atkurta tiek naujų T ląstelių gamyba, tiek jų periferinė išliktis.
Reguliaciniai ir etiniai aspektai: bet kokie humanitariniai bandymai turi atsižvelgti į galimą autoimuninių reakcijų riziką, galimų onkogeniškų pasekmių stebėseną ir ilgalaikius imunologinius pokyčius. Biomarkeriai, tokie kaip TCR repertoaro plėtra, citokinų profiliai ir kepenų funkcijos rodikliai, bus kritiškai svarbūs ankstyvose fazėse vertinant saugumą ir veiksmingumą.
Galiausiai, technologinės sinergijos su esamomis mRNA ir nanopartikulių gamybos grandinėmis gali padėti greičiau pereiti nuo preklininių rezultatų prie klinikinių bandymų, tačiau tai priklausys nuo išsamių saugumo įrodymų ir gerai apibrėžtų klinikinių endpointų.
Šaltinis: scitechdaily
Palikite komentarą