6 Minutės
Nauji tyrimai Alzheimerio ligos pelės modelyje rodo, kad kraujyje cirkuliuojantys veiksniai gali pagreitinti arba sulėtinti ligos procesus. Senų gyvūnų kraujas sustiprino amiloido kaupimąsi ir pablogino elgseną, o jauno donorų plazma sukėlė apsauginius efektus — atradimas, kuris peržiūri mūsu supratimą apie kraujo ir smegenų ryšį neurodegeneracijoje.
Kaip eksperimentas tikrino amžiaus priklausomą kraujo poveikį
Tyrėjai naudojo Tg2576 transgeninę pelę, gerai žinomą modelį Alzheimerio liga susijusiai amiloidiniai patologijai tirti, siekdami nustatyti, ar sisteminiai signalai kraujyje įtakoja smegenų ligą. Maždaug nuo keturių mėnesių amžiaus imtinai, Tg2576 pelėms recipitentėms buvo atliekamos kas savaitę kraujo perpylimo procedūros apie 30 savaičių. Donorų kraujas buvo paimtas iš jauno vadinamojo wild-type genotipo pelių (50–75 dienų) arba iš pagyvenusių wild-type pelių (443–532 dienų).
Paprastai atliekant tokio tipo eksperimentus svarbu kontroliuoti kelis kintamuosius: donorų ir recipientų genetinę kilmę, kiekvienos transfuzijos tūrį ir bendrą gydymo trukmę. Šiame tyrime recipiento amžius buvo standartizuotas — visos recipijentės buvo pradėtos transfuzuoti būnant maždaug 120 dienų amžiaus ir toliau gaudavo kraują kas savaitę iki galutinio laiko taško. Po gydymo periodo gyvūnai buvo vertinti erdvinei atminčiai, o vėliau atliktas išsamus postmortem (po mirties) audinių ir molekulių tyrimas.
Schema iliustruoja kraujo perpylimų režimą (kraujas iš senų ir jaunų wild type pelių į Tg2576 peles). Wild-type pelės, būdamos 50–75 dienų (WT Young pelės), ir wild-type pelės, būdamos 443–532 dienų (WT Old pelės), tarnavo kaip kraujo donorai. Šis kraujas buvo perpiltas 120 dienų amžiaus Tg2576 pelėms, kurios vėliau kiekvieną savaitę gavo transfuzijas ir buvo paaukojamos būdamos 363–366 dienų. Prieš aukojimą pelės buvo vertintos erdvinei atminčiai. Po mirties atliktos imunopatologinės, biocheminės ir proteomikos analizės smegenų audiniuose.
Svarbiausi matavimai: atmintis, plokštelės ir baltymai
Elgsenos testai, tokie kaip Barnes labirintas, buvo panaudoti erdvinei atminčiai įvertinti, tuo tarpu histologinis dažymas ir biocheminiai tyrimai kiekybiškai nustatė beta-amiloido (Aβ) plokštelių kaupimąsi smegenyse. Lygiagrečiai buvo atlikta platus proteomikos tyrimas smegenų audiniuose, siekiant aptikti molekulinius pokyčius, susijusius su gydymo režimais. Tokia integruota metodika leido tyrėjams susieti elgesio rezultatus su patologiniu krūviu ir esminiais molekuliniais poslinkiais.
Palyginus grupes paaiškėjo ryškūs skirtumai: pelės, gavusios senų donorų kraują, parodė spartesnį amiloido nusėdimą ir blogesnį kognityvinį pajėgumą nei tos, kurioms buvo perpiltas jauno donorų kraujas ar plazma. Proteomikos profilis atskleidė daugiau nei 250 baltymų, kurių raiška grupėse įvairavo — tai nurodė kelių signalinių kelių įsitraukimą, įskaitant sinapsinę funkciją, endokanabinoidų signalizaciją ir kalcio kanalų reguliavimą. Šios molekulinės parašos suteikia pagrįstų mechanistinių hipotezių, kaip periferiniai faktoriai gali keisti centrinės nervų sistemos atsparumą ir pažeidžiamumą.
Sudėtingas proteomikos tyrimas taip pat atskleidė, kad kai kurie diferencialiai raiškingi baltymai yra susiję su uždegimo reguliacija, imuninių ląstelių signalais bei metaboliniais procesais. Tai rodo, jog kraujo komponentai veikia ne tik tiesiogiai — pavyzdžiui, per baltymų perdavimą — bet ir netiesiogiai moduliuoja mikroaplinką, pavyzdžiui, gliuzacijos, oksidacinio streso ar glikozilacijos kelių pokyčiais.
Kodėl kraujo ir smegenų ašis svarbi Alzheimerio atveju
Alzheimerio liga tradiciškai siejama su beta-amiloidinių plokštelių kaupimusi ir vėlesne neurodegeneracija. Nors Aβ daugiausia gaminamas smegenyse, šis ir kiti tyrimai rodo, kad kraujotaka gali pernešti moduliatorius, kurie arba skatina, arba slopina patologinius kaskadus. Jei kraujyje esantys veiksniai pakeičia sinapsinę signalizaciją ar kalcio balansą, tai netiesiogiai gali pagreitinti plokštelių sukeltą toksinį poveikį ir kognityvinį nuosmukį.
Pagrindiniai tyrėjai pabrėžė, kad sisteminiai signalai iš senstančio kraujo, regis, keičia smegenų aplinką taip, kad ji tampa palankesnė ligos progresijai. Tai išplečia galimų terapinių taikinių ratą ne tik iki centrinės nervų sistemos, bet ir iki kraujyje esančių molekulių bei kraujagyslių-barjero (blood-brain barrier) funkcijos. Kitaip tariant, keičiant cirkuliuojančių faktorių sudėtį — neutralizuojant patologinius mediatorius arba stiprinant apsauginius — būtų galima atsitraukti nuo ligos progresavimo ar bent jau sulėtinti neurodegeneracinius procesus.
Tyrimo metu dalyvavusi MELISA Institute atliko išsamią proteomikos analizę, pabrėždama techninius iššūkius dirbant su plazma ir sudėtingomis smegenų matricomis. Aukštos raiškos masių spektrometrijos įranga ir pažangios duomenų analizės metodikos leido gauti patikimus duomenis ir suformuoti kandidatinių baltymų sąrašus bei susijusius signalinius kelius, kurie gali būti tolesnių tyrimų taikiniai.
Reikšmė ir tolimesni žingsniai vertimui į žmones
Šie rezultatai sustiprina idėją, kad amžiumi susiję kraujo sudėties pokyčiai nėra tik senėjimo žymenys, bet aktyvūs smegenų sveikatos moduliatoriai. Svarbus kitas žingsnis yra konkrečių atsakingų molekulių identifikavimas — tai gali būti uždegiminiai citokinai, pakeisti riebalų mediatoriai, neteisingai susilankstę baltymai arba kiti cirkuliuojantys peptidai ir exosomos.
Radus ir patvirtinus šiuos veiksnius, jie gali tapti kraujo diagnostikos ženklais, prevencinių intervencijų ar terapijų taikiniais, kuriomis siekiama atkurti labiau „jaunatvišką“ sisteminę aplinką. Pavyzdžiui, plazmos frakcionavimas, patologinių faktorių neutralizavimas arba specifinių apsauginių baltymų stiprinimas gali būti ištirti kaip terapinės strategijos.
Vis dėlto tyrėjai įspėja, kad rezultatai gauti pelės modelyje neperkelia automatiškai į žmones. Žmogaus tyrimai reikalautų kruopštaus saugumo vertinimo, tikslių molekulinių „kaltininkų“ arba apsauginių agentų identifikavimo ir optimalaus dozių bei gydymo trukmės nustatymo. Klinikinės translacijos kelias apima daug etapų: nuo patvirtinimo skirtinguose gyvūnų modeliuose iki mažo masto žmogaus saugumo tyrimų ir galiausiai didelių, ilgesnių stebėjimo klinikinių tyrimų.
Potencialios kryžkelės translacijoje apima technologinius metodus, tokius kaip plazmos frakcionavimo metodikos, monokloninių antikūnų arba maždaug specifinių inhibitorinių agentų kūrimas, taip pat inovatyvius pristatymo būdus, kurie galėtų paveikti kraujo ir smegenų barjero sąveiką. Be to, ilgalaikės kohortinės studijos žmonėse ir pažangios biomarkerų analizės (įskaitant skystąją biopsiją) bus būtinos, kad būtų galima identifikuoti prognostinius kraujo ženklus, susijusius su Alzheimerio progresija.
Eksperto įžvalga
"Šis darbas įtikinamai sujungia sisteminį senėjimą su centriniais ligos mechanizmais," teigia Dr. Laura Mendes, neuroimunologijos srities mokslininkė. "Dabar turime molekulinius užuominas, paaiškinančias, kaip periferija formuoja sinapsinę atsparumą ir amiloido dinamiką. Vertimui į praktines priemones iššūkis yra pereiti nuo sudėtingų proteomikos parašų prie praktiškai valdomo tikslų rinkinio, kurį saugiai galėtume moduliuoti žmonėms."
Dr. Mendes priduria, kad tokioms technologijoms kaip taikytinė proteomika, didelės jautrumo imunoanalizės ir ilgalaikės žmonių kohortinės studijos bus esminė reikalinga duomenų bazė, leidžianti patikrinti, ar panašios kraujo kilmės parašos prognozuoja Alzheimerio progresiją žmonėms ir ar jas galima koreguoti klinikiniais būdais.
Išvados
Šis tyrimas sustiprina augančią nuostatą: Alzheimerio liga nėra vien tik smegenų problema — tai viso kūno sutrikimas, kuriame kraujo kilmės veiksniai gali nusverti pusiausvyrą tarp atsparumo ir nuosmukio. Kartografuodami baltymus ir signalinius kelius, kuriuos keičia senas ir jaunas kraujas, mokslininkai žengė svarbų žingsnį link naujų diagnostinių priemonių ir intervencijų, veikiančių per kraujo ir smegenų ašį. Kelias iki žmogaus terapijų bus ilgas, tačiau gauti duomenys suteikia konkrečių molekulinių pradmenų būsimiesiems tyrimams ir galimoms klinikinėms inovacijoms.
Šaltinis: scitechdaily
Palikite komentarą