7 Minutės
Naujas tarptautinis tyrimas nustatė retą, bet reikšmingą genetinį ryšį tarp pokyčių viename gene, GRIN2A, ir ankstyvosios pradžios psichikos sutrikimų, tokių kaip vaikystės šizofrenija. Šis atradimas kelia iššūkį įsitikinimui, kad dauguma psichikos ligų kyla tik dėl daugelio genų sąveikos, ir atveria naujas galimybes diagnostikai bei tikslinei terapijai.
Netikėtas vieno geno ryšys psichikos sutrikimuose
Genetinės psichinių ligų priežastys dažniausiai yra sudėtingos ir poligeninės: šimtai ar net tūkstančiai genetinių variantų prisideda su mažais pavieniais efektais. Tačiau mokslininkai, dirbę su pasaulio didžiausiu GRIN2A registru, praneša ką nors kitokio: kai kuriems žmonėms vienas konkretus GRIN2A variantas gali būti pakankamas sukelti psichiatrijos simptomus, kurie dažnai pasireiškia vaikystėje ar paauglystėje, o ne tik suaugusiojo amžiuje.
Ką atrado tyrėjai
Analizuodami duomenis iš sujungtos tarptautinės kohortos, tyrėjai ištirdami 121 asmenį, turintį galima laikyti ligą sukeliantį GRIN2A variantą. Iš jų 25 buvo nustatytas psichikos sutrikimas, apimantis nuotaikos (depresija, bipolinis sutrikimas), nerimo, psichotinius sutrikimus, asmenybės sutrikimus ir mitybos sutrikimus. Įdomu tai, kad iš šių 25 asmenų visiems, išskyrus du, nustatyti vadinamieji „null“ GRIN2A variantai – mutacijos, kurios iš esmės neutralizuoja geno funkciją arba sukelia reikšmingą funkcijos praradimą.
Iš 121 asmens su įtariamais ligą sukeliančiais GRIN2A variantais 25 turėjo diagnozuotą psichikos sutrikimą.
Koautorius Johannes Lemke iš Leipcigo universiteto pabrėžė signalo stiprumą: „Mūsų dabartiniai duomenys rodo, kad GRIN2A yra pirmasis žinomas genas, kuris savo esme gali sukelti psichinę ligą.“ Tyrimas publikuotas žurnale Molecular Psychiatry.
Kaip GRIN2A veikia smegenis
GRIN2A koduoja viena NMDA tipo glutamato receptoriaus subvienetą. NMDA receptoriai yra baltymų kompleksai, kurie tarpininkauja excitacinei (sudominančiai) signalizacijai smegenyse. Tinkamas glutamato receptorių funkcionavimas yra esminis normaliam pažinimui, nervų sistemos vystymuisi ir elektrocheminės veiklos reguliavimui. Ankstesniuose tyrimuose šių receptorių disfunkcija buvo susieta su epilepsija, intelekto sutrikimais ir tam tikromis psichikos ligomis, įskaitant šizofreniją.
Dauguma anksčiau atliktų GRIN2A tyrimų buvo sutelkti į neurovystymosi sutrikimus, tokius kaip epilepsija ir intelekto nepakankamumas. Nauja analizė parodo, kad kai kuriems pacientams, turintiems GRIN2A pokyčių, klinikinis vaizdas dominuoja psichiatriniais simptomais – haliucinacijomis, paranoja, nuotaikos dysreguliacija ar elgesio sutrikimais – ir jie gali neturėti akivaizdžių neurovystymosi defektų. Tai reiškia, jog GRIN2A kartais gali būti tiesioginis izoliuotos psichinės sveikatos sutrikimo priežastis, ypač ankstyvame gyvenime.
Gydymo užuominos ir klinikinės pasekmės
Užuot buvę vien tik diagnozės patvirtinimu, tyrimo rezultatai suteikia ankstyvų terapinių užuominų. Keturi dalyviai anksčiau vartojo L-seriną – amino rūgštį, kuri gali pagerinti NMDA receptorių aktyvumą arba kompensuoti dalinę jų funkcijos praradimą. Visi keturi pranešė apie psichikos būklės pagerėjimą: vienam žmogui liaudavo haliucinacijos, kitam pagerėjo elgesys, o dviem sumažėjo paranojiniai simptomai ir sumažėjo priepuolių dažnis.
Tokių atvejų ataskaitos, nors ir anekdotinės, nepateikia tvirtų įrodymų apie plataus taikymo veiksmingumą, tačiau jos nurodo galimą kelią link personalizuotos medicinos: identifikavus priežastinį variantą, galima svarstyti tikslines terapijas, kurios atkurtų receptoriaus funkciją arba kompensuotų žemesnio lygio signalizacijos padarinius. Tokios strategijos gali apimti ne tik L-seriną, bet ir kitus NMDA moduliuojančius preparatus, farmakologinius agonistus, alosterinius moduliatorius arba net genų terapijos priemones ateityje.
Kodėl tai keičia mūsų požiūrį į psichikos genetiką
Dabartinis dominuojantis modelis psichiatrijos genetikoje pabrėžia daugybę mažos rizikos variantų, kurie sąveikauja tarpusavyje ir su aplinka, generuodami ligos riziką. GRIN2A atradimas nesunaikina šio modelio, tačiau papildomai nušviečia situacijas, kuriose retai pasitaikantys, didelės įtakos mutacijos elgiasi labiau kaip monogeninės ligos. Kitaip tariant, kai kuriems pacientams psichikos sutrikimas gali būti tiesiogiai susijęs su vienu „sugadintu“ genu.
Praktiškai tai reiškia, kad gydytojams reikėtų apsvarstyti genetinio tyrimo įtraukimą į diagnostinį procesą, ypač kai simptomai pasirodo netipškai anksti (vaikystėje arba paauglystėje), kai yra šeimos anamnezė su panašiais sutrikimais arba kai paciento gyvenime kartu pasireiškia epilepsija ar kiti neurovystymosi požymiai. Genetinė informacija gali pakeisti klinikinį mąstymą: nuo simptomų palyginimo į mechanizmo orientuotą požiūrį ir, galbūt, tikslinę terapiją.
Kodėl diagnostika pagal genomą svarbi klinikiniu požiūriu
Genetinė diagnozė suteikia kelis praktinius privalumus. Ji gali paaiškinti, kodėl pacientas reagavo netipiniu būdu į standartinį gydymą arba kodėl ligos eiga yra sunkesnė arba ankstyvesnė nei įprasta. Be to, genetinė informacija gali padėti atskirti ar paciento simptomai yra dalis platesnio neurovystymosi sindromo, ar tai yra izoliuotas psichinis sutrikimas. Tokia diferencijavimo galimybė turi tiesioginę reikšmę gydymo strategijai ir prognozei.
Taip pat svarbu paminėti psichosocialinius ir etinius aspektus: genetinis paaiškinimas gali sumažinti kaltinimo jausmą šeimoje, tačiau tuo pat metu gali kelti rūpestį dėl genetinio diskriminavimo ar stigmatizacijos. Todėl genetinė konsultacija yra būtina dalis vertinimo proceso – pacientams ir jų šeimoms turi būti paaiškintos tyrimo galimybės, ribotumai ir tai, ką konkrečios genetinės išvados reiškia praktikoje.
Kokie klausimai lieka atviri mokslui?
Vertinant tolimesnį tyrimų eigą, yra kelios kertinės spragos žiniose. Pirma, reikia aiškiai suprasti mechaniką: kaip skirtingi GRIN2A variantai keičia NMDA receptoriaus savybes, sinapinės plastikos mechanizmus ir smegenų tinklų dinamiką? Ar variantai sukelia visišką funkcijos praradimą (loss-of-function), ar dalinį funkcijos kitimą, o gal kai kurie variantai sukelia netgi funkcijos padidėjimą (gain-of-function)?
Antra, būtina identifikuoti pacientų pogrupį, kuris labiausiai pasinaudotų NMDA receptorių taikinių terapijomis, įskaitant L-seriną, kitas aminorūgštis, neurosteroidus ar specifiškesnius moduliuojančius vaistus. Ar yra fenotipiniai požymiai, EEG ypatumai ar neurovaizdavimo žymenys, kurie prognozuoja geresnę reakciją į šiuos gydymo metodus?
Trečia, reikia atlikti didesnius, prospektyvius kohortinius tyrimus ir kontrolinius klinikinius tyrimus, kad anekdotiniai teigiami gydymo atvejai būtų patvirtinti. Taip pat praverstų eksperimentiniai laboratoriniai tyrimai su funkciniais modeliais (ląstelių kultūrose, organoiduose, gyvūnų modeliuose), kurie leistų tiksliai įvertinti, kaip koreguoti receptoriaus funkciją saugiai ir efektyviai žmonėms.
Klinikinė išvada gydytojams ir šeimoms
Šis tyrimas primena gydytojams ir šeimoms, kad genetika kartais gali pateikti aiškų paaiškinimą ankstyvos pradžios psichiatrijos simptomams. GRIN2A variantų genetinis testavimas gali padėti suaiškinti diagnozes ir kai kuriais atvejais nurodyti mechanizmu paremtas gydymo galimybes. Kai priežastinis variantas yra identifikuotas, tai gali nukreipti gydytojus svarstyti NMDA receptorių modulaciją, epilepsijos kontrolę, specializuotą psichoterapiją ir ilgalaikę stebėseną bei priežiūrą.
Visgi svarbu pabrėžti, kad šiuo metu duomenys apie gydymą vis dar yra riboti. Iki plačiai priimtų klinikinių gairių reikia atlikti daugiau funkcinių tyrimų ir randomizuotų, kontroliuojamų klinikinių tyrimų. Nepaisant to, GRIN2A atradimas yra reikšmingas žingsnis link tikslinės, genomu paremto psichikos sveikatos priežiūros – ypač pacientams su sunkiais, ankstyvos pradžios simptomais.
Tolesni žingsniai praktikai ir mokslininkams
Klinikams rekomenduojama būti budriems dėl pacientų, kuriems simptomai prasideda ankstyvoje vaikystėje, arba kurių anamnezėje yra epilepsija arba kiti neuromotoriniai simptomai. Tokiais atvejais genetinis ištyrimas, įskaitant eksomų analizę ar taikomą GRIN2A variantų paiešką, gali būti tikslingas. Genetinė konsultacija turi būti integruota į procesą, kad paaiškinti tyrimo rezultatai ir tolesni žingsniai.
Mokslininkams būtina kurti funkcines sistemos modelių grandines: nuo molekulinės biologijos (mutacijų poveikis receptoriaus struktūrai ir jonų pralaidumui) iki sistemos lygio (neuroninių tinklų aktyvumo pasikeitimai) ir elgesio fenotipų. Interdisciplininės komandos, kurios sujungia genetikus, neurofiziologus, psichiatrus ir farmacologus, yra svarbios siekiant perkelti atradimus nuo laboratorijos prie klinikos.
Santrauka ir perspektyvos
Apibendrinant, GRIN2A mutacijų ryšys su ankstyvais psichikos sutrikimais atveria naują požiūrį į kai kurias psichiatrines ligas: jos gali būti ne tik poligeninės ir aplinkos bei socialinių veiksnių sukeltos, bet ir – kai kuriems pacientams – sukelti retą, didelės įtakos genetinį pokytį. Šis požiūris skatina didesnį genetinio testavimo panaudojimą, tikslinių terapijų paiešką ir gilesnį mechanistinį supratimą.
Jei jūs ar jūsų artimieji susiduriate su ankstyvo amžiaus psichikos simptomais, ypač kartu su epilepsija arba neįprastai ankstyvu ligos pradžia šeimoje, verta aptarti su gydytoju galimybę genetinių tyrimų ir kryptingos konsultacijos. Ateityje tikėtina, kad precizinė genomika taps svarbia dalimi kai kurių sudėtingų psichikos sutrikimų valstybės valdyme ir geresnėje pacientų priežiūroje.
Šaltinis: sciencealert
Palikite komentarą