8 Minutės
Northwestern Medicine tyrėjai sujungė tris skirtingas genetinio testavimo strategijas į vieną, galingesnį rizikos balą, kuris pagerina aritmijų — nereguliaraus širdies ritmo, galinčio virsti prieširdžių virpėjimu arba staigia širdies mirtimi — prognozavimą. Šis integruotas metodas naudoja viso genomo sekvenavimą, kad apjungtų retų variantų aptikimą, poligeninę rizikos informaciją ir platesnį genominį kontekstą, atverdama kelią ankstyvesnei diagnostikai ir labiau individualizuotai širdies priežiūrai. Tai svarbus žingsnis link genomikos taikymo klinikiniame kardiologijos darbe, įskaitant prevenciją, monitoravimą ir gydymo parinkčių pasirinkimą remiantis genetiniu profiliu.
Praktinis genetinės rizikos žemėlapis kardiologijoje
Kelintus metus genetinis testavimas kardiologijoje buvo išskaidytas į tris pagrindines kryptis: monogeninius panelius, kurie nustato retas, didelės įtakos mutacijas; poligeninius rizikos balus, kurie agreguoja daugelį dažnų variantų ir apskaičiuoja santykinę riziką; ir viso genomo sekvenavimą, skaitantį visą genetinį kodą. Kiekvienas metodas turi aiškią vertę — monogeniniai testai padeda identifikuoti aukšto penetracijos mutacijas, poligeniniai balai atspindi daugybės mažos įtakos variantų suminį poveikį, o viso genomo duomenys leidžia fiksuoti ne tik genų sekas, bet ir reguliacines bei nekodavimo sritis. Tačiau dirbant izoliuotai lieka spragų: kiekvienas požiūris gali praleisti rizikos signalus, kuriuos registruoja kiti duomenų sluoksniai.
Northwestern komanda sukūrė kompozitinį genetinį balą, integruojantį visus tris šiuos sluoksnius. Rezultatas — 360 laipsnių genominis profilis, apimantis retus, stipraus poveikio pokyčius; daugelio mažesnio poveikio variantų kumuliacinį efektą; ir nekodavimo genomines žymes, kurias tradicinės panelės dažnai praleidžia. Tyrimas, publikuotas lapkričio 11 d. žurnale Cell Reports Medicine ir vadovaujamas Dr. Elizabeth McNally, apėmė 1 119 dalyvių ir demonstruoja, kaip ši integruojamoji sistema gali tiksliau prognozuoti, kuriems pacientams išsivystys pavojingi širdies ritmo sutrikimai.
Kaip buvo sukonstruotas integruotas balas
Tyrime dalyvavo 523 žmonės su patvirtintomis aritmijomis (dalį jų lydi ir širdies nepakankamumas), o jų genomai buvo palyginti su 596 kontroliniais dalyviais iš NUgene biobanko, kurių amžius buvo 40 metų ir daugiau bei nebuvo žinomos širdies ligos. Tyrėjai kruopščiai peržiūrėjo klinikinius įrašus ir implantuotų prietaisų duomenis, kad užtikrintų atvejų tikslumą, ir visiems dalyviams atliko viso genomo sekvenavimą. Tokia darbo eiga sumažina klaidingų teigiamų bei klaidingų neigiamų klasifikacijų tikimybę ir leidžia patikimiau sieti genotipą su fenotipu.
Tyrėjai apjungė duomenis iš trijų papildančių šaltinių:
- Monogeniniai tyrimai: retų, didelės penetracijos variantų aptikimas genuose, jau siejamose su širdies ligomis.
- Poligeniniai rizikos balai: daugelio dažnų variantų svertinė suma, kartu koreliuojanti su aritmijų rizika.
- Viso genomo kontekstas: nekodavimo sritys ir platesni genomikos modeliai, fiksuojami viso genomo sekvenavimo metu.
„Tai labai įdomus požiūris, kuriame sujungiame retus genų variantus su dažnais variantais ir dar pridedame nekodavimo genomo informaciją,“ sakė Dr. Elizabeth McNally. Ji pažymėjo, kad, kiek jiems žinoma, iki šiol nebuvo tyrimo, jungiančio visas tris sluoksnius tokiu būdu. Integravus šiuos duomenis, klinikams atsiranda galimybė pasiekti ženkliai didesnį santykinį rizikos rodiklį (odds ratio) identifikuojant pacientus, kuriems gresia sunkios ir potencialiai gyvybei pavojingos aritmijos.
Kodėl tai svarbu pacientams ir gydytojams
Įprasta kardiologinė praktika remiasi simptomais, šeimos anamneze, elektrokardiograma (EKG), echokardiografija ir vaizdiniais tyrimais. Genetinė informacija gali papildyti šiuos įrankius, atskleidžiant riziką dar prieš atsirandant simptomams. Klinikinėje praktikoje integruotas balas padeda geriau stratifikuoti pacientus — nustatyti tuos, kuriems reikalingesnis intensyvesnis stebėjimas, gyvenimo būdo pokyčiai ar net profilaktiniai intervenciniai sprendimai, pavyzdžiui, implantaciniai defibriliatoriai labai didelės rizikos atvejais.
Tuo tarpu genetinis testavimas vis dar yra nepakankamai išnaudojamas realioje praktikoje. Tyrėjų nurodomos apytikslės reikšmės rodo, kad tik apie 1–5% žmonių, kuriems reikėtų genetinio testavimo kardiologijoje, iš tikrųjų jį gauna. Net vėžio priežiūros srityje — kur genetinio testavimo keliai yra labiau išvystyti — tik apie 10–20% tinkamų pacientų prašo ir gauna genetikos paslaugas. Pagrindinės kliūtys yra darbo jėgos parengimas ir praktinės priemonės: daugelis gydytojų neturi reikiamo išsilavinimo, laiko ar integruotų sistemų, leidžiančių periodiškai taikyti genominius duomenis kasdieniame darbe. Todėl būtina ne tik technologinė pažanga, bet ir mokymai bei sprendimų palaikymo įrankiai, integruojantys genomikos rezultatus į elektronines sveikatos sistemas (EPR), klinikines gairių logikas ir sprendimų paramą.
Mokslinis kontekstas ir galimybės už aritmijų ribų
Integruotas modelis aktualus ne tik širdies ritmo sutrikimams. Straipsnio autoriai siūlo, kad toks vieningas požiūris galėtų tapti pavyzdžiu ir kitoms kompleksinėms, genetiniu pagrindu iš dalies nulemtiems ligoms — nuo tam tikrų vėžio formų iki neurodegeneracinių susirgimų, pavyzdžiui, Parkinsono ligos, ir kai kurių neurovystymosi sutrikimų. Viso genomo sekvenavimas suteikia visapusišką išteklių, kuris, derinamas su protingais analizės principais, gali atskleisti tiek akivaizdžius, tiek subtilius genetinius ligos veiksnius.
Grafinis santraukinis vaizdas iš straipsnio
Klinikiniai iššūkiai ir tolimesni žingsniai
Vertimas iš tyrimų į klinikinę praktiką reikalauja kelių etapų: patvirtinimo plačiuose ir įvairesniuose populiacijose, gydytojams draugiškų ataskaitų įrankių kūrimo ir švietimo programų ne specialistams. Sveikatos sistemos turės sukurti darbo procesus, kurie susies genominius laboratorinius duomenis, elektronines sveikatos įrašų sistemas ir sprendimų palaikymą, kad genetinė informacija galėtų būti panaudota realaus laiko klinikiniams sprendimams. Tai apima ne tik programinę įrangą, bet ir aiškias procedūras dėl rezultatų interpretacijos, genetinio konsultavimo integracijos bei pacientų įtraukimo į diskusijas apie riziką ir prevencines priemones.
Taip pat svarbūs ir reguliavimo bei etiniai aspektai. Platus genomo sekvenavimas kelia klausimus dėl atsitiktinių radinių, privatumo, duomenų saugojimo ir to, kaip patarti pacientams apie riziką, kuri šiuo metu gali būti sunkiai modifikuojama. Reikia spręsti, kaip perduoti informaciją apie genetiškai nustatytą riziką, kaip rekomenduoti veiksmus ir kaip suderinti klinikines gaires su asmeninėmis vertybėmis bei paciento pageidavimais. Nepaisant to, pažadas yra aiškus: ankstyvesnis rizikos identifikavimas, tikslesnės prevencinės strategijos ir gydymai, pritaikyti pagal visą asmens genetinį profilį.
Ekspertų įžvalgos
„Retų ir dažnų variantų duomenų integravimas kartu su viso genomo kontekstu yra logiškas kitas žingsnis genominėje medicinoje,“ teigia Dr. Maya Singh, klinikinė genetike ir kardiologijos tyrėja, nesusijusi su tyrimu. „Šis požiūris didina jautrumą neaukojant specifiškumo ir padeda klinikams prioritetizuoti intervencijas. Iššūkis bus pateikti šias įžvalgas taip, kad jos būtų praktiškai taikomos prie lovos – kad gydytojas galėtų greitai suprasti ir panaudoti rezultatus.“
Dr. Singh priduria, jog pritaikomu su gydytojais mastu skirtu švietimu ir apgalvota įgyvendinimo mokslininkų parama bus būtini: „Technologijos juda greičiau nei praktika. Norint pacientams suteikti realią naudą, reikia įrankių, supaprastinančių interpretaciją, ir aiškių gairių, kaip veikti pagal genominę riziką.“
Poligeniniai rizikos balai tampa vis dažnesni, o viso genomo sekvenavimo kaina ir toliau mažėja, todėl tokie integruoti genetiniai profiliai kaip Northwestern komandos pasiūlytas gali pakeisti kardiologų požiūrį į tai, kaip identifikuoti ir užkirsti kelią gyvybei pavojingoms aritmijoms. Pacientams tai gali reikšti rizikos sužinojimą metais anksčiau ir gydymo gavimą, pritaikytą visam jų genomui, įskaitant tyrimų identifikuotus predisponuojančius variantus, poligenines rizikos sritis ir nekodavimo regionų žymes, kurios gali koreliuoti su reguliaciniu disbalansu.
Be to, tokio tipo integruoti profiliai turi potencialą pagerinti kliniškai reikšmingų variantų klasifikaciją: sujungus retų variantų funkcinius įverčius su poligeninėmis rizikomis ir reguliacinių elementų kontekstu, galima geriau suprasti penetraciją, fenotipinį variaciją ir individualizuoti rekomendacijas. Klinikiniai genetikai gali naudoti tokias ataskaitas, kad pateiktų labiau niuansuotas konsultacijas, kuriose būtų aiškiai nurodoma ne tik ar egzistuoja didelės rizikos mutacija, bet ir kaip bendra poligeninė ir epigenetinė aplinka keičia tą riziką.
Vis dėlto būtina pripažinti ir apribojimus. Daugelis poligeninių rizikos balų buvo kuriami iš populiacijų su Europos kilme, todėl jų perdavimas kitoms populiacijoms gali būti ribotas. Norint, kad integruoti rizikos modeliai būtų lygiai tikslūs ir teisingi visiems pacientams, reikia didesnės etninės ir geografinės įvairovės duomenų. Taip pat reikalinga nuosekli variantų interpretacija pagal tarptautinius standartus (pavyzdžiui, ACMG klasifikacijos gairės) ir veiksmų protokolų kūrimas, kad genetiniai radiniai būtų pavertami klinikiniais sprendimais.
Galiausiai, tai vyksta kartu su sveikatos politikos sprendimais: apmokėjimo modeliai, prieiga prie genetinio konsultavimo paslaugų, duomenų delikačių apsaugos mechanizmai ir pacientų švietimas. Tinkamai sukurta sistema leistų genetinę informaciją integruoti į prevencijos strategijas, sumažinti staigių širdies mirties atvejų skaičių ir pagerinti ilgalaikę širdies sveikatą.
Šaltinis: scitechdaily
Palikite komentarą