6 Minutės
Naujas didelio masto tyrimas rodo, kad cholesterolio kiekio mažinimas gali duoti naudos ne tik širdies sveikatai. Išsamioje genetinėje analizėje nustatyta, kad visą gyvenimą mažesnis žemo tankio lipoproteinų (LDL) cholesterolis yra susijęs su sumažėjusia demencijos rizika, kas leidžia manyti, jog įprasti lipidų mažinimo vaistai gali turėti ir pažinimo funkcijos apsaugos efektą. Ši išvada praplečia tradicinį cholesterolio kontrolės suvokimą ir pabrėžia galimą ilgalaikį poveikį smegenų sveikatai. Tyrimo autoriai raginą įvertinti, ar lipidų mažinimo terapija, taikoma anksčiau ir ilgesnį laiką, galėtų reikšmingai prisidėti prie demencijos prevencijos, ypač populiacijose su padidinta širdies ir kraujagyslių ligų rizika.
How researchers reached this connection
Tyrėjai iš Braitono universiteto (University of Bristol) ir Kopenhagos universitetinės ligoninės (Copenhagen University Hospital) sujungė genetinius ir sveikatos duomenis iš kelių didelių kohortų, kurių bendra imtis siekė beveik milijoną dalyvių. Vietoje to, kad būtų sekama, kas vartojo statinus ar kitus lipidus mažinančius preparatus, mokslininkai pasitelkė Mendelio randomizacijos (Mendelio randomizacija) metodą. Ši metodika naudoja natūraliai pasitaikančius genetinius variantus, kurie mažina LDL cholesterolio lygį, kaip pakaitinį rodiklį viso gyvenimo trukmės ekspozicijai mažesniam cholesterolio kiekiui. Taip siekiama imituoti ilgalaikį poveikį, kurį suteiktų nuolatinis cholesterolio mažinimas, ir įvertinti galimus priežastinius ryšius tarp lipidų kiekio ir demencijos rizikos. Tyrime akcentuojama, kad genų variantai, susiję su lipidų metabolizmu, gali atskleisti biologines grandines ir patologinius mechanizmus, kurie būtų sunkiai matomi trumpalaikiuose stebėjimo ar retrospektyviniuose tyrimuose.
Why Mendelian Randomization matters
Mendelio randomizacija leidžia sumažinti daugeliui epidemiologinių tyrimų būdingą konfundavimą, susijusį su gyvenimo būdo veiksniais, tokiais kaip mityba, fizinis aktyvumas, rūkymas ir socioekonominis statusas. Palyginus žmones pagal įgimtus genetinius variantus, kurie natūraliai lemia skirtumus LDL cholesterolio lygyje, galima geriau atskirti galimą priežastinį ryšį nuo tiesioginės koreliacijos. Jei asmenys, turintys genetinių variantų, mažinančių LDL cholesterolį, taip pat turi mažesnę demencijos dažnį, tai sustiprina argumentą, kad cholesterolis gali turėti tiesioginį poveikį pažinimo funkcijoms ir smegenų sveikatai. Svarbu pabrėžti, kad nors Mendelio randomizacija gerina priežastinio interpretavimo galimybes, ji irgi turi apribojimų: genetiniai variantai veikia per specifinius biologinius kelius, o jų poveikis gali skirtis nuo farmakologinio gydymo, taikomo vėlesniame gyvenimo etape. Todėl rezultatai interpretuotini kaip svarbi, bet ne galutinė priežasties ir pasekmės įrodymo dalis.
Key findings and biological clues
Analizė atskleidė nuoseklų ryšį: genetiniai žymenys, prognozuojantys žemesnį LDL cholesterolio lygį, buvo susiję su reikšmingai sumažėjusia demencijos rizika. Šie rezultatai pakartoja ankstesnes stebėjimo studijų išvadas, tačiau prie jų prideda papildomą patikimumą, nes genetika leidžia modeliuoti ilgalaikį cholesterolio sumažėjimą be kai kurių klinikinių tyrimų apribojimų. Tyrime buvo analizuojami keli genetiniai polimorfizmai ir genetinės dotačios, susijusios su lipidų apykaita, lipidų transporto baltymais ir cholesterolio sintezės keliais. Biologiniai ūkiniai paaiškinimai apima aterosklerozės procesus, uždegimines grandines ir smegenų kraujotakos sutrikimus, kurie per ilgą laiką gali prisidėti prie neuronų praradimo, mikroinfarktų ir smegenų audinių nuostolių, susijusių su tam tikromis demencijos formomis.
Tyrėjai nurodo aterosklerozę kaip tikėtiną mechanizmą: riebios cholesterolio nuosėdos gali susiaurinti ir sustingdyti kraujagysles, sumažindamos kraujo tėkmę į smegenis. Per metus ar dešimtmečius tokia lėtinė hipoperfuzija ir periodiški mikroskopiniai kraujagyslių pažeidimai gali sukelti mikroskopinius infarktus, demielinizaciją ir neuronų funkcijos praradimą, kas galiausiai gali pasireikšti kaip vaskulinė demencija arba prisidėti prie mišrios kilmės demencijos su Alzheimerio patologija. Be to, lipidų disbalansas gali skatinti uždegiminius procesus ir oksidacinį stresą smegenyse, kurie prisideda prie proteazinių agregatų kaupimosi ir sinaptinės disfunkcijos. Tokie kompleksiniai ryšiai tarp cholesterolio apykaitos, kraujagyslių sveikatos ir neurodegeneracinių procesų paaiškina, kodėl ilgalaikis cholesterolio mažinimas gali turėti platesnį poveikį smegenų funkcijai nei tik trumpalaikė kardiovaskulinė apsauga.
Aplink 57 milijonai žmonių pasaulyje gyvena su demencija.
Implications for treatment and research
Tyrimas rodo, kad vaistai, kurie taiko tas pačias biologines kilpas kaip apsauginiai genetiniai variantai, galėtų sumažinti demencijos riziką, ypač jei būtų skiriami anksčiau arba vartojami ilgą laiką. Statinai ir ezetimibas yra pavyzdžiai vaistų, veikiantys kelius, kurie reguliuoja LDL cholesterolio koncentraciją. Statinai slopina cholesterolio sintezę ląstelėse (inhibuoja HMG-CoA reduktazę), o ezetimibas mažina cholesterolio absorbciją žarnyne — abu mechanizmai lemia mažesnį cirkuliuojančio LDL kiekį. Autoriai teigia, kad tokios medikamentų klasės gali suteikti naudos, kuri viršija vien tik kardiovaskulinių įvykių prevenciją, tačiau pabrėžia ir atsargumą: genetiniai variantai veikia nuo gimimo, tuo tarpu vaistai paprastai pradedami vartoti vidutinio amžiaus ar vyresniame amžiuje, tad poveikis gali skirtis priklausomai nuo gydymo pradžios laiko ir trukmės.
Vis dėlto genetika yra tik pakaitalas, o ne tiesioginis gydymo testavimas. Tyrimo autoriai ragina surengti ilgalaikius atsitiktinių imčių klinikinius tyrimus, kuriuose dalyviai būtų randomizuojami vartoti cholesterolį mažinančius vaistus ir būtų stebimi kognityviniai rezultatai daugelį metų. Tokie tyrimai būtų aiškiausias būdas patikrinti, ar statinai ar panašios medikamentų grupės gali realiai užkirsti kelią arba atitolinti demencijos atsiradimą. Be klinikinių tyrimų, reikalingi ir mechanistiniai eksperimentai: modeliai in vitro ir gyvūnų tyrimai galėtų padėti išryškinti, kaip tikslūs molekuliniai keliai, susiję su cholesterolio reguliavimu, veikia sinaptinę funkciją, uždegimą ir smulkiojo indų patologiją smegenyse.
What this means for readers
Gydytojams ir asmenims, kuriems gresia širdies ir kraujagyslių ligos, šie rezultatai papildomai patvirtina glaudų ryšį tarp kraujagyslių sveikatos ir smegenų funkcijos. Cholesterolio kontrolė gali būti viena iš priemonių, padedančių sumažinti demencijos riziką, kartu su kraujospūdžio reguliavimu, rūkymo nutraukimu, sveikos mitybos rekomendacijomis ir reguliarų fizinį aktyvumą skatinančiomis priemonėmis. Tačiau svarbu pabrėžti, jog asmeninės sprendimus dėl vaistų pradžios ar nutraukimo reikėtų priimti tik konsultuojantis su gydytoju; pavienis genetinis ar epidemiologinis tyrimas neturėtų būti pagrindas savarankiškai koreguoti gydymą. Tai ypač aktualu, nes vaistų poveikis gali skirtis priklausomai nuo amžiaus, gretutinių ligų, vaistų sąveikų ir asmeninės rizikos profilio.
Autoriai daro išvadą, kad cholesterolio mažinimas anksčiau gyvenime gali sumažinti demencijos tikimybę vėlesniame amžiuje, ir ragina tęsti ilgalaikius atsitiktinių imčių tyrimus, siekiant patikrinti, ar lipidų mažinimo terapijos tikrai saugo smegenis taip pat, kaip saugo širdį. Ateities tyrimai turėtų atsižvelgti į gydymo pradžios laiką, gydymo trukmę, konkrečias vaistų klases (pvz., statinus, ezetimibą, PCSK9 inhibitorius) bei galimus šalutinius poveikius, kurie gali turėti įtakos ilgalaikei tinkamumui populiacijos lygmeniu. Galiausiai, klinikinės rekomendacijos dėl cholesterolio valdymo turėtų būti grindžiamos tiek genetiniais, tiek įprastiniais klinikiniais duomenimis ir atsižvelgti į asmeninio paciento rizikos faktorius bei prioritetus.
Šaltinis: sciencealert
Palikite komentarą