8 Minutės
Psichodelikai ir imuninė kontrolė: nauja tyrimų sritis
Anksčiau su kontrkultūra susiję psichodeliniai junginiai vėl įgauna mokslinį dėmesį kaip rimti biomedicinos tyrimų objektai. Be gerai žinomų poveikių suvokimui ir nuotaikai, tokie preparatai kaip psilocibinas (iš vadinamųjų „magiškų grybų“), DMT (ayahuasca komponentas), LSD ir artimi ligandai laboratorinėse ir ankstyvose klinikinėse studijose nuosekliai rodo imunomoduliacinius signalus. Kadangi uždegimas yra bendras daugelio lėtinių ligų, nuo reumatoidinio artrito ir astmos iki depresijos bei širdies ir kraujagyslių ligų, pagrindas, tyrėjai aiškinasi, ar psichodelikai ar jų įkvėpti vaistai gali saugiai sumažinti žalingas imuninės sistemos reakcijas neplačiai slopindami imunitetą.
Mokslinis fonas: kaip psichodelikai veikia imuninę įtaką
Dauguma klasikinių psichodelikų savo centrinį poveikį daro per 5-HT2A receptoriaus aktyvavimą — serotonino receptoriaus podtipą, kuris neuronose inicijuoja viduląstelines signalines kaskadas. Vis tik vis daugiau duomenų rodo, kad šie junginiai taip pat veikia periferines imuninės sistemos ląsteles ir smegenų imuniteto ląsteles (mikroglijas), moduliuodami uždegiminius signalus. Ląstelių kultūrose ir gyvūnų modeliuose buvo parodyta, kad tam tikri psichodelikai sumažina pro-uždegiminių citokinų, tokių kaip TNF-alfa ir IL-6, išsiskyrimą — baltymų pasiuntinių, kurie skatina audinių pažeidimus ir palaiko lėtinį uždegimą.
Receptoriniai mechanizmai ir tarpląstelinės grandinės
5-HT2A receptoriaus angažuotė aktyvuoja įvairias viduląstelines signalines kaskadas, įskaitant fosfolipazę C, kalcio signalizaciją ir kanalo reguliavimą, kurie gali keisti neuronų bei gliocitų aktyvumą. Be to, psichodelikų sąveika su kitais receptoriais — pvz., 5-HT1A, dopamino receptoriais ar sigma receptoriais — ir jų poveikis mikroglijų fenotipui rodo, kad poveikis imuninei sistemai nėra vien tik antrinis CNS sukeltų pokyčių atspindys. Molekuliniai tyrimai taip pat rodo galimą sąveiką su citokinų reguliavimo keliais, tokiais kaip NF-κB ir JAK/STAT, kas gali paaiškinti stebimus pokyčius pro-uždegiminiuose mediatoriuose.
Laboratoriniai ir gyvūnų duomenys
In vitro eksperimentai su žmogaus imuninėmis ląstelėmis ir in vivo gyvūnų tyrimai rodo, kad DMT, LSD ir fenetilamino (R)-DOI gali sumažinti citokinų gamybą ir slopinti imuninį aktyvavimą po uždegiminio iššūkio. Šiuose modeliuose pastebėta, kad kai kurie psichodelikai mažina TNF-alfa, IL-6 ir kitų pro-uždegiminių mediatorių koncentracijas, tuo pačiu galbūt didindami priešuždegiminių signalų, pavyzdžiui, IL-10, santykį.
Specifiniai eksperimentiniai pavyzdžiai
Reprezentatyvūs preklininiai modeliai parodė, kad antinksčių kortikosteroidų veikimas, nors labai efektyvus uždegimo slopinime, yra susijęs su plačiu imuniteto slopinimu ir padidėjusia infekcijų rizika. Priešingai, kai kuriuose modeliuose psichodelikų sukeltas imunomoduliavimas pasiekiamas be tokio plataus imuninės slopinimo, kas rodo potencialą saugesnei imunomoduliacijai. Astmos modelyje du struktūriškai panašūs serotonerginiai junginiai davė labai skirtingus rezultatus: (R)-DOI visiškai atstatė kvėpavimo takų uždegimą, tuo tarpu analogas (R)-DOTFM neparodė poveikio — tai įrodo, kad anti-uždegiminė veikla gali būti atskiriama nuo haliucinogeninio aktyvumo.
Žmogiškieji tyrimai ir klinikiniai signalai
Ankstyvieji klinikiniai duomenys dera su mechanistinėmis išvadomis. Randomizuotas tyrimas su 60 sveikų savanorių nustatė, kad viena psilocibino dozė sumažino pagrindinių uždegimo žymenų, įskaitant TNF-alfa ir IL-6, koncentracijas kraujyje iki savaitės po dozavimo. Kituose tyrimuose, tirtuose pacientams su gydymui atsparia depresija, ayahuasca vartojimas (kuriame yra DMT) buvo susijęs su C reaktyviojo baltymo (CRP) sumažėjimu — patikimo sisteminio uždegimo žymens; CRP sumažėjimas koreliavo su nuotaikos simptomų pagerėjimu.
Psichoneuroimunologijos hipotezė
Šie rezultatai palaiko augančią hipotezę psichoneuroimunologijoje: uždegimas prisideda prie tam tikrų nuotaikos sutrikimų patofiziologijos, ir uždegiminių signalų mažinimas gali būti vienas iš kelių, kuriais psichodelikais paremta terapija suteikia antidepresantinius efektus. Tai nereiškia, kad poveikis yra vien tik imuninės funkcijos pakeitimas — greičiau tai gali būti daugialypis mechanizmas, apimantis neuroplastiką, sąveikas tarp glių ir neuronų, ir sisteminius imuninius pokyčius.
Žmogiškųjų tyrimų ribotumai
Tačiau iki šiol atlikti žmogaus tyrimai turi ribotumų: mažos imties grupės, dalyvių psichodelinės patirties įvairovė ir praktinės aklumo (blinding) iššūkiai dėl subjektyvaus psichodelinio poveikio, kai kuriais atvejais mažinančio placebo kontrolės efektyvumą. Dalyvių lūkesčiai ir aplinka (set and setting) gali paveikti tiek nuotaikos, tiek galimus fiziologinius rodiklius, todėl interpretacija reikalauja atsargumo. Reikalingi didesni, geriau kontroliuojami tyrimai su klinikinėmis populiacijomis, kur priimami objektyvūs biomarkeriai kaip pirminiai arba antriniai rezultatų rodikliai.
Nehaliucinogeninių, psichodelikais įkvėptų vaistų kūrimas
Siekiant išnaudoti imunomoduliacinį terapinį potencialą nesukeliant haliucinacijų, mokslininkai ir farmacijos įmonės kuria vadinamuosius „psichodelikais informuotus, bet psichodeliškai inaktyvius“ molekules — neoficialiai trumpinama kaip „Pipi“ vaistai. Šios medžiagos projektuojamos sąveikauti su tomis pačiomis ar susijusiomis molekulinėmis taikinėmis, kurių dėka pasireiškia gydomasis poveikis, vengiant signalinių kelių, lemiančių suvokimo pokyčius.
Klinikiniai ir preklininiai pavyzdžiai
Pavyzdžiai ankstyvoje raidoje yra DLX-001 ir DLX-159 iš Delix Therapeutics, kurie preklinikiniuose ekranuose parodė antidepresinio pobūdžio signalus neprovokuodami pilnos psichodelinės subjektyvios patirties. Medicininės chemijos strategijos apima biased agonism (šališką agonizmą), kuriuo siekiama nukreipti receptorių aktyvumą į terapeutiškai naudingus viduląstelinius kelius, ir sintetinių analogų kūrimą, mažinantį lipofiliškumą arba pakeičiantį konfigūracijas, susijusias su centrinio poveikio prasiskverbimu į smegenis. Jei anti-uždegiminiai privalumai gali būti atskirti nuo haliucinogeninių efektų, tokie naujos kartos agentai galėtų sukurti naujas gydymo klases autoimuniniams ir uždegiminiams sutrikimams be psichoterapijos ar specialios priežiūros, reikalingos esamiems psichodelikams.
Pagrindinės išvados ir tyrimų prioritetai
Galimybė įdiegti naują anti-uždegiminį mechanizmą turi kelias svarbias pasekmes: tai gali išplėsti gydymo galimybes lėtinėms uždegiminėms ir neurouždegiminėms ligoms; sumažinti priklausomybę nuo platuspektrinių imunossupresantų; ir pagilinti supratimą, kaip neuromoduliaciniai receptoriai veikia periferinį imunitetą. Kritiniai tolesni žingsniai yra didesni, gerai kontroliuojami klinikiniai tyrimai, kuriuose būtų įtraukti pacientai su patvirtintomis uždegiminėmis ligomis; patobulintos placebomaskavimo strategijos (pvz., aktyvūs komparatoriai, imituojantys kai kurias subjektyvias poveikio savybes be imunomoduliacinių veiksmų); ir išsamūs molekuliniai tyrimai, skirti žemėlapiuoti, kurie viduląsteliniai keliai lemia imuninį atsaką.
- Didelio masto klinikiniai tyrimai: randomizuoti, dvigubai akli tyrimai pacientų populiacijose su lėtinėmis uždegiminėmis ligomis.
- Biomarkeriai: standartizuotos citokinų panelės, CRP, imuninės ląstelių fenotipavimo priemonės (flow cytometry, single-cell RNA-seq).
- Mechanistiniai tyrimai: identifikuoti receptorinius ir postreceptorinius kelius (pvz., NF-κB, JAK/STAT, MAPK), susijusius su imunomoduliacija.
- Farmakokinetika ir saugumas: nustatyti atskirus profilius, kurie užtikrintų imuninį poveikį be centrinio haliucinogeninio aktyvumo.
Ekspertų įžvalga
„Atsirandantys duomenys rodo, kad psichodelikai moduliuoja imuninę signalizaciją būdais, kurių prieš dešimt metų neprognozavome,“ sako Dr. Elena Moreno, imunofarmacologė Kembridžo universitete. „Jei galėsime tiksliai nustatyti receptorių lygmens ir tolesnius kelius, atsakingus už anti-uždegiminius efektus, galėsime sukurti terapijas, kurios išlaikytų klinikinę naudą be psichoaktyvios sudedamosios dalies. Tai būtų didelis žingsnis pacientams, sergantiems lėtinėmis uždegiminėmis ligomis.“
Reguliavimo ir klinikiniai iššūkiai
Nors rezultatai žada optimizmo, reguliaciniai barjerai išlieka. Daugelis psichodelikų yra priskirti kontrolinėms medžiagoms daugelyje jurisdikcijų, todėl tai apsunkina tyrimų patvirtinimą, gamybą ir paskirstymą. Reikia sukurti etinius ir klinikinius pagrindus gydymams, kuriems tradiciškai reikalinga terapinė parama per ūmų subjektyvų poveikį. Nehaliucinogeniniams darinys regulatoriai reiklūs reikalauja tvirtų saugumo ir efektyvumo duomenų, prieš suteikiant leidimą juos naudoti kaip įprastus anti-uždegiminius vaistus.
Praktiniai svarstymai
- Tiekimo grandinė ir kontrolė: griežtos gamybos ir kokybės užtikrinimo procedūros (GMP) yra būtinos, ypač kai dirbama su kontroliuojamomis medžiagomis.
- Etiniai protokolai: aiškūs gairės pacientų pasirengimui, rizikos valdymui ir psichologinei priežiūrai net kai kalbama apie nehaliucinogeninius preparatus.
- Teisinė klasifikacija: teisėkūros pokyčiai arba specifinių vaistų perskirstymas gali palengvinti arba sudėtingai paveikti prieigą prie naujų gydymo formų.
Ateities perspektyvos
Psichodelikų farmakologijos integracija su imunologija atveria kelią translaciniams atradimams: nuo mechanistinių ląstelių studijų iki gyvūnų modelių ir tikslingų klinikinių tyrimų būklių, kur uždegimas yra priežastinis veiksnys. Jei tęstiniai ir būsimi tyrimai patvirtins reikšmingą, pakartotinai nustatomą citokinų ir uždegiminių biomarkerių mažėjimą — ir jei šie pokyčiai konvertuos į ilgalaikę klinikinę naudą — psichodelikai arba jų dariniai gali sukelti naują imuninę moduliuojančių vaistų klasę. Šiuo metu daugelis tyrėjų grupių ir biotechnologijų įmonių prioritetizuoja šį kelią, derindami medicininę chemiją su moderniu imunofenotipavimu ir biomarkeriais grįstais tyrimų dizainais.
Išvados
Psichodeliniai junginiai išsiplečia iš vien tik psichofarmakologijos į potencialius instrumentus imuninės kontrolės srityje. Ankstyvieji laboratoriniai ir žmogaus duomenys rodo uždegiminių mediatorių mažėjimą ir koreliacijas su simptomų pagerėjimu nuotaikos sutrikimuose. Svarbiausi klausimai tolimesnei raidai yra, ar šie poveikiai yra pakartojami didesnėse, gerai kontroliuojamose klinikinėse populiacijose; ar anti-uždegiminiai mechanizmai gali būti atskirti nuo haliucinogeninio poveikio; ir kaip geriausiai versti šias išvadas į saugias, prieinamas terapijas. Ateinantys dešimtmečiai tyrimų atsakys, ar psichodelikų terapinis potencialas gali išsiplėsti už proto ribų ir tapti praktišku ginklu prieš uždegimu varomas ligas.
Šaltinis: sciencealert
Palikite komentarą