8 Minutės
Nauja analizė sieja A1 kraujo pogrupį su didesne ankstyvo insulto rizika
2022 m. paskelbta didelė genetinė analizė parodė, kad žmonių genomai, nurodantys A1 kraujo pogrupį, yra susiję su nedideliu padidėjimu ischeminio insulto rizikai iki 60 metų amžiaus. Tyrimas apjungė duomenis iš kelių tarptautinių kohortų ir lygino maždaug 17 000 asmenų, patyrusių insultą nuo 18 iki 59 metų, su beveik 600 000 insulto neturinčių kontrolinių asmenų, identifikuodamas atkuriamą signalą šalia ABO kraujo grupes lemiančių genų.
Tyrimas atkreipė dėmesį į konkrečią genetinę sąsają su kraujo grupių sistema, o atradimas papildė ankstesnius duomenis apie genetinės įvairovės poveikį kraujagyslių ligų rizikai. Svarbu pažymėti, kad, nors ryšys yra nuoseklus ir statistiškai reikšmingas, jis yra santykinio pobūdžio ir konkretaus asmens absoliutinė rizika dažniausiai lieka maža.
Tyrimo dizainas ir pagrindiniai rezultatai
Tyrėjai sujungė duomenis iš 48 genetinių tyrimų, apimančių Šiaurės Ameriką, Europą, Japoniją, Pakistaną ir Australiją. Pagrindinėje analizėje dalyvių amžius buvo nuo 18 iki 59 metų. Genominė paieška visame genome (GWAS) išryškino dvi genomines sritis, susijusias su ankstyvesniu insulto pradėjimu; viena iš šių sričių sutampa su ABO kraujo grupės lokusu, kuris lemia molekulinius žymenis ant raudonųjų kraujo kūnelių, apibrėžiančius A, B, AB ir O tipus. Kraujo tipas iš dalies priklauso nuo ABO antigenų, esančių ant eritrocitų paviršiaus.
Tikslingos ABO variantų analizės parodė, kad asmenys, kurių DNR nurodo A pogrupio variantą A1, turi apie 16 % didesnę tikimybę patirti insultą iki 60 metų, palyginti su turinčiais kitus ABO genotipus. Priešingai, O1 genotipo nešėjai parodė maždaug 12 % mažesnę ankstyvo insulto riziką. Autoriai pabrėžė, kad šie santykiniai rizikos rodikliai yra saikingi: absoliučiai bet kurio žmogaus padidėjimas vis tiek išlieka nedidelis.
Statistinėje analizėje buvo taikyti įprasti GWAS metodai: derinimas pagal amžių, lytį, populiacinę kilmę (principal components) ir kiti galimi mišomieji veiksniai, kad būtų sumažintas populiacijos stratifikacijos poveikis. Be to, tyrėjai atliko kelių variantų modelius ir jautrumo analizę, kad patikrintų, ar signalas išlieka nepriklausomas nuo kitų gerai žinomų insulto rizikos veiksnių.
Tyrėjai taip pat palygino genetines asociacijas ankstyvo atsiradimo insulto (<60 metų) imtyje su vyresnių insulto atvejų duomenų rinkiniu (virš 60 metų). A pogrupio ir insulto ryšys silpnėjo ir tapo nereikšmingas vėlyvojo pradėjimo grupėje, kas rodo, kad ankstyvo ir vėlyvo insulto biologiniai mechanizmai gali skirtis. Tai nurodo, jog genetiniai veiksniai, įskaitant ABO lokusą, gali turėti didesnę reikšmę jaunų suaugusiųjų insulto rizikai nei gresiančiai rizikai vyresniame amžiuje.
Skirtumas tarp ankstyvo ir vėlyvo insulto asociacijų taip pat suteikia užuominą apie tai, kad atherosclerozė ir su amžiumi susijusios kraujagyslių pokyčių priežastys gali dominuoti vyresnių pacientų atveju, tuo tarpu tromboembolinių procesų ir savo kraujo koaguliacijos savybių įtaka gali būti ryškesnė jaunesniuose pacientuose.
Biologinis kontekstas ir galimi mechanizmai
ABO lokusas, krešėjimas ir kraujagyslių biologija
ABO kraujo grupės lokusas anksčiau buvo susietas su vainikinių arterijų kalkėjimu, miokardo infarktu ir venine tromboembolija (kraujo krešuliais venose). Laboratoriniai ir epidemiologiniai duomenys rodo, kad ABO variantai gali veikti cirkuliuojančius krešėjimo faktorių lygius, trombocitų sąveikas ir endotelio (kraujagyslių vidinio sluoksnio) funkciją. Šios grandinės yra biologiškai plausiškos, paaiškinant, kaip A tipo genotipas galėtų šiek tiek padidinti krešulių susidarymo polinkį ir tokiu būdu ischeminio insulto riziką, ypač jaunesniems suaugusiesiems, kuriems aterosklerotiniai plokštelės susidarymas dažnai nėra pagrindinė priežastis.
Konkretūs mechanistiniai ryšiai gali apimti padidėjusius von Willebrando faktoriaus (vWF) ir VIII faktoriaus lygius, kurie yra susiję su trombozės rizika. ABO antigenai keičia glikozilinimo modelius ant plazminių baltymų, todėl skirtingi ABO alleliai gali lemti skirtingus vWF persijungsčius ir jo klarifikacijos greitį. Šie pokyčiai gali paveikti trombocitų pririšimą, faktorių aktyvaciją ir kraujagyslių sienelės atsaką į pažeidimus.
Be to, ABO antigenai yra išreikšti ne tik eritrocituose, bet ir kituose audiniuose bei ląstelėse, įskaitant endotelį ir epitelines struktūras. Tai reiškia, kad ABO įtaka gali būti daugialypė: ne tik per plazminius krešėjimo faktorius, bet ir per vietinę endotelio funkciją, uždegimą ar kraujagyslių ląstelių sąveikas su leukocitais.
Vis dėlto vyresni tyrėjai perspėja, kad tikslios mechanikos dar neaiškios. Kaip pažymėjo arterinės neurologijos specialistai, A tipo ryšys su padidėjusiais krešėjimo žymenimis yra tik viena iš alternatyvių hipotezių, ir reikalingi funkcionalūs tyrimai, kad būtų patvirtinta priežastinio ryšio kryptis.
Apribojimai, populiacijų įvairovė ir visuomenės sveikatos kontekstas
Nors sujungta imtis buvo didelė, tik apie 35 % dalyvių buvo ne EU kilmės, todėl šiuos rezultatus būtina pakartoti įvairesnėse populiacijose. ABO genų alelių dažniai ir su jais susiję rizikos efektai gali skirtis tarp etninių grupių; be to, skirtingose populiacijose gali skirtingai veikti aplinkos bei gyvenimo būdo faktoriai, moduliuojantys genetinių variantų poveikį.
Insulto dažnis yra glaudžiai susijęs su amžiumi: Jungtinėse Valstijose beveik 800 000 žmonių kasmet patiria insultą, iš kurių maždaug trys ketvirtadaliai ištinka 65 metų ir vyresnius asmenis. Rizika maždaug dvigubėja kas dešimtmetį virš 55 metų, todėl 16 % santykinis padidėjimas jaunesniame amžiuje atrodo mažiau reikšmingas, kai žiūrima į bendrą gyventojų ligų naštą. Kitaip tariant, santykinis padidėjimas ne visuomet verčia didelį absoliučių įvykių skaičiaus augimą.
Dėl šių priežasčių tyrimo autoriai nerekomenduoja papildomo atrankinio tyrimo ar intensyvesnės medicininės priežiūros žmonėms vien tik dėl jų ABO kraujo tipo. Jie ragina atlikti papildomus tyrimus, kad išaiškintų mechanizmus, jungiančius ABO variantus ir krešėjimą, ir įvertintų, ar kraujo tipo informacija galėtų pagerinti individualizuotą rizikos prognozavimą kartu su kitais genetiniais bei klinikiniais žymenimis.
Be to, svarbu vertinti galimą klaidų šaltinį: asmenų atranka į tyrimus, ligos diagnostikos skirtumai tarp šalių ir duomenų rinkimo kokybė gali paveikti asociacijų stiprumą. Ateities tyrimai turėtų siekti didinti etninę įvairovę, standartizuoti insulto diagnostiką ir įtraukti papildomas koregavimo priemones, kad būtų sumažintas potencialus šališkumas.
Eksperto įžvalga
Dr. Maria Santos, kraujagyslių epidemiologė universiteto medicinos centre, komentavo tyrimo reikšmę: "Šis darbas svarbus, nes parodo, kaip įprasti genetiniai skirtumai gali subtiliai pakeisti rimtų būklių, tokių kaip insultas, rizikos profilį. Klinikinė žinia lieka ta pati: prioritetas — kraujospūdžio kontrolė, cukrinio diabeto valdymas, rūkymo nutraukimas ir kitų modifikuojamų rizikos veiksnių mažinimas."
Ji pridūrė, kad šis atradimas suteikia kryptį mokslininkams: "Rezultatai nukreipia dėmesį į krešėjimo ir kraujagyslių biologijos sritis, kurios reikalauja daugiau funkcinio tyrimo. Tik atlikus molekulinius ir funkcinio poveikio eksperimentus galėsime suprasti, ar iš to gali išaugti tikslinės prevencijos strategijos."
Praktiniu požiūriu klinikams dar nereikėtų keisti pacientų priežiūros pagal kraujo grupes. Tačiau mokslininkams tai yra paskata gilinti žinias apie tai, kaip paprasti genetiniai žymenys gali integruotis į sudėtingesnius rizikos vertinimo modelius, pavyzdžiui, poligeninius rizikos balus ar kombinuotus klinikinių ir genetinių rodiklių žemėlapius.
Išsamesnės implikacijos ir tolesni žingsniai tyrimuose
Šis tyrimas atveria kelią keliems būsimiems moksliniams žingsniams. Pirma, reikalingos nepriklausomos replicacijos studijos įvairiose populiacijose, įskaitant Afrikos, Pietų Azijos ir Lotynų Amerikos grupes, kad būtų nustatyta, ar asociacijos išlieka panašios arba ar egzistuoja populiacijoms būdingi efektai. Antra, funkcionalūs tyrimai — laboratoriniai eksperimentai, ląstelių modeliai ir gyvūnų modeliai — gali padėti nustatyti priežastinius mechanizmus: ar A1 alelis tiesiogiai keičia vWF kiekį ar jo funkciją, ar veikia kitus krešėjimo kelius.
Trečia, genetikos integravimas į klinikinius modelius reikalautų įvertinti pridėtinę vertę: ar ABO genotipo žinojimas gerina rizikos prognozavimą virš esamų klinikinių skalų? Tai galima patikrinti taikant modeliavimo ir prognozavimo analizę, kuri lygintų klasikinę rizikos skaičiavimo priemonę su ir be ABO ir kitų geno ženklų.
Galiausiai, etiniai ir praktiniai aspektai yra svarbūs: jei ABO genotipas bus įtrauktas į rizikos modelius, reikia apibrėžti, kaip tokia informacija bus pateikiama pacientams, kaip bus užtikrintas privatumas ir ar tai iš tiesų pagerins prevencines intervencijas. Taip pat reikalinga ekonominė analizė, vertinanti, ar papildoma genetinė informacija sukurs pakankamą naudą, kad kompensuotų papildomas išlaidas.
Išvada
2022 m. genetinė metaanalizė sustiprina įrodymus, kad paveldimas kintamumas ABO kraujo grupės lokuse, ypač A1 pogrupis, yra susijęs su nedideliu padidėjimu ischeminio insulto rizikai iki 60 metų, tuo tarpu O1 pogrupis atrodo šiek tiek apsauginis. Efektų dydžiai yra maži ir nepateisina klinikinio ekranavimo pakeitimų vien tik remiantis kraujo tipu. Ateities tyrimai su platesne kilmės įvairove ir laboratoriniai darbai, tirsiantys biologinius mechanizmus, yra būtini, kad būtų nustatyta, ar ABO genotipas gali reikšmingai prisidėti prie individualizuotų insulto prevencijos strategijų.
Apibendrinant, šis atradimas praturtina mūsų supratimą apie genetinius insulto rizikos veiksnius ir parodo, kad net paprasti, plačiai pasiskirstę genetiniai variantai gali turėti naudingą, nors ir ribotą, vietą rizikos prognostikoje. Tolimesni tarpdisciplininiai tyrimai — jungiant genetikus, kraujagyslių biologus, epidemiologus ir klinikus — padės išversti šiuos genetinius signalus į praktines prevencines priemones, jei tai bus patvirtinta ir racionalu klinikine prasme.
Šaltinis: sciencealert
Palikite komentarą