5 Minutės
Slėgis ir vėžys: naujas ląstelės tapatybės variklis
Nauji tyrimai atskleidžia, kad mechaninis slėgis, kurį daro aplinkiniai audiniai, gali suaktyvinti paslėptą epigenetinį perprogramavimą vėžio ląstelėse, nukreipdamas jas nuo spartaus dauginimosi link invazinių, vaistams atsparių būsenų. Naujai atliktas tyrimas rodo, kad fizinis aplinkinių audinių slėgis gali išprovokuoti epigenetinius pokyčius vėžio ląstelėse, sumažindamas jų orientaciją į augimą, bet didindamas invazyvumą ir atsparumą gydymui.
Vėžio ląstelės pasižymi dideliu plastingumu: jos keičia elgseną ir tapatybę, kad išgyventų, migravę ir kolonizuotų naujus audinius. Daugelį tokių perėjimų kontroliuoja ne DNR sekos pokyčiai, o epigenetiniai mechanizmai, kurie keičia, kaip genomas yra supakuojamas ir interpretuojamas. Kadangi epigenetinės būsenos yra grįžtamos ir reaguoja į vidinius bei išorinius signalus, jos teikia tiek galimybes, tiek iššūkius terapijai.
Iki šiol navikų epigenetinį pertvarkymą daugiausia sietono su biocheminiais vidiniais pokyčiais — cheminiais žymenimis ant histonų ar DNR, kurie keičia genų prieinamumą. Naujas daugiadisciplininis tyrimas, kurį vadovavo Ludwig Oxford ir Memorial Sloan Kettering mokslininkai ir publikuotas žurnale Nature, pakeičia šį požiūrį: jis parodo, kad išorinės mechaninės jėgos naviko mikroaplinkoje pačios gali būti stiprūs epigenetinio pokyčio sukėlėjai.
Modelis ir eksperimentinis požiūris
Tirdami, kaip fizinis suspaudimas formuoja naviko elgseną, tyrėjai naudojo zebrafish melanoma modelį, leidžiantį gyvai fiksuoti navikų plėtrą audiniuose. Zebrafish embrionai ir lervos suteikia optiškai skaidrią, genetiškai valdomą platformą, kad būtų galima stebėti atskiras vėžio ląsteles ir jų mikroaplinką realiu laiku. Stebėdami ląsteles, priverstas į siauras erdves, autoriai sujungė ląstelių morfologiją ir branduolio mechaniką su chromatino organizacijos ir genų raiškos pokyčiais.
Eksperimentinė strategija sujungė gyvą vaizdą migracinių naviko ląstelių, genetikos praradimo ir įgavimo funkcijų eksperimentus, chromatino prieinamumo testus ir molekulinę branduolio architektūros analizę. Šis multimodalinis požiūris leido atsekti, kaip išorinis mechaninis signalas — supančio audinio apribojimas — perduodamas į branduolį ir perrašo genų reguliaciją.
Pagrindinis atradimas: HMGB2 sieja suspaudimą su chromatino pertvarkymu
Dirbdami šiame modelyje, tyrėjai identifikavo HMGB2 — DNR rišantį baltymą, žinomą dėl gebėjimo lankstyti ir formuoti chromatiną — kaip centrinių mechaninių signalų sukėlėjo mediatorę. Esant suspaudimui, HMGB2 vis labiau sąveikauja su chromatinu ir keičia, kaip genominės srities yra sulankstomos ir atskleidžiamos.
Ši chromatino reorganizacija selektyviai atveria genų lokusus, susijusius su invaziniu programu, kurį autoriai apibūdina kaip „neuroninę invaziją“ — migracinį, procesus formuojantį fenotipą, kuris skatina audinių infiltravimą. Svarbu tai, kad ląstelės, kurios priima šį programą, paprastai sumažina proliferaciją, bet įgyja motiliteto, terapinio atsparumo ir metastazavimo potencialo.
Molekulinė analizė parodė, kad sustiprėjęs HMGB2–chromatino prisijungimas padidina prieinamumą invazijai susijusiems enhanceriams ir promoteriams, leidžiant transkripcijos aktyvaciją genams, kurie palaiko citoskeletinį pertvarkymą, ekstraląstelės matricos navigaciją ir išlikimą nepalankioje mikroaplinkoje.
Kodėl tai svarbu naviko progresijai ir gydymui
Pereidamos iš proliferacijai skirto būsenos į invazijai orientuotą būseną, naviko ląstelės gali išvengti terapijų, taikomų greitai besidalijančioms populiacijoms. Mechaniniu būdu sukelti epigenetiniai pokyčiai teoriškai yra grįžtami, o tai apsunkina gydymą, bet taip pat nurodo potencialias terapines galimybes: nutraukus mechaninio signalo perdavimo grandinę arba taikant HMGB2 ir jo žemyn esančius efektorius, būtų galima sumažinti invaziją ir pagerinti jautrumą vaistams.
Branduolio apsauga ir LINC kompleksas: pertvarkymai esant spaudimui
Tyrimas taip pat parodo, kad suspaustos melanomos ląstelės pertvarko savo vidinę architektūrą, kad išliktų suspaudimo sąlygomis. Ląstelės suformuoja narvą primenančią citoskeletinę atramą aplink branduolį, kurios funkcijai reikalingas LINC kompleksas — molekulinis tiltas, jungiantis citoskeletą prie branduolio apvalkalo. Ši struktūra padeda branduoliui atsilaikyti prieš plyšimus ir apsaugo nuo DNR pažeidimų, kurie kitaip kiltų dėl mechaninio įtempimo.
Stabilizuodama branduolio integralumą, citoskeletinė „narvo“ struktūra leidžia vėžio ląstelėms išlaikyti migracinį programą tuo pačiu metu ribojant katastrofišką genomo nestabilumą. Ryšys tarp išorinio slėgio, citoskeleto pertvarkos ir branduolio mechanikos taip sudaro integruotą adaptacinį atsaką, palankų invazijai.
Pasekmės ir ateities kryptys
Atrasti rezultatai perkelia naviko mikroaplinką iš pasyvaus fono į aktyvų epigenetinio perprogramavimo variklį. Mechaninis stresas išryškėja kaip nepakankamai įvertintas vėžio ląstelės likimo reguliatorius, veikiantis per fizinį pertvarkymą ir chromatino rišiklius, tokius kaip HMGB2, skatindamas invazinius ir terapijai atsparius fenotipus.
Klinikinėje praktikoje darbai nurodo naujas intervencijų vietas: inhibitoriai, trukdantys HMGB2 sąveikai su chromatinu, LINC komplekso funkcijos moduliatoriai arba strategijos, keičiant naviko kietumą ir intersticinį slėgį, galėtų papildyti esamas terapijas. Šių koncepcijų vertimas į kliniką reikalauja mechanizmų patvirtinimo žmogaus naviko mėginiuose ir farmakologinių arba biomechaninių intervencijų testavimo preklininiuose modeliuose.
Ekspertų įžvalga
"Šis tyrimas keičia mūsų supratimą apie tai, kaip navikai prisitaiko: mechaninės jėgos nėra tik kliūtys, kurių reikia įveikti, bet ir aktyvūs signalai, keičiantys genų reguliaciją," sako dr. Emily Carter, fiktyvi biofizikė ir mokslo komunikatorė, turinti ląstelių mechanobiologijos kompetenciją. "Taikant mechaninį‑epigenetinį ašį galėtų atsiverti nauja terapijų klasė, skirta išlaikyti vėžio ląsteles mažiau invazine, lengviau gydoma būsena."
Dr. Carter priduria: "Ateities darbai turėtų žemėlapiuoti, kiek plačiai HMGB2 tarpininkaujami atsakai pasireiškia skirtingų vėžio tipų atvejais ir ar galime saugiai manipuliuoti branduolio mechanika nekenkdami normaliems audiniams."
Išvados
Šis tyrimas pateikia įtikinamų įrodymų, kad mechaninis stresas iš naviko mikroaplinkos gali skatinti epigenetinį perprogramavimą, palankų invazijai ir gydymo atsparumui. Pagrindiniai tarpininkai yra DNR lankstymas atliekantis baltymas HMGB2 ir citoskeleto adaptacijos, pritvirtintos per LINC kompleksą, kurie kartu leidžia vėžio ląstelėms apsaugoti genomą tuo pačiu metu aktyvuojant invazinius genų programas. Mechaninių jėgų pripažinimas kaip aktyvių vėžio ląstelės tapatybės reguliatorių išplečia potencialias terapines strategijas — nuo molekulinių inhibitorių iki biomechaninio moduliavimo — siekiant užkirsti kelią metastazėms ir įveikti atsparumą gydymui.
Šaltinis: scitechdaily
Palikite komentarą