Įsivaizduokite detektyvinę istoriją, kurioje kaltininkas palieka pirštų atspaudus toli nuo nusikaltimo vietos. Nauju požiūriu į tai, kaip vystosi Alzheimerio liga ir su ja susijusios tau sutrikimai, mokslininkai aptiko, kad žalingas imuninės sistemos atsakas kyla ne iš paties smegenų, o iš kūno limfmazgių. Šis rezultatas kelia iššūkį ilgai vyraujančiai prielaidai, kad toksiškus baltymų gumulus būtina pašalinti iš smegenų, kad būtų išvengta neuronų netekimo ir pažinimo sutrikimų.
Mokslininkai nustatė, kad tau susijusios neurodegeneracijos metu žalingas imuninės sistemos atsakas gali būti susijęs su signalais, kilusiais iš kūno limfmazgių. Pelėms sutrikdžius šį kelią, neuronai ir pažinimas buvo apsaugoti, nors toksiški tau susipynimai smegenyse išliko.
Žvelgiant už kraujagyslių-smegenų barjero
Kraujagyslių-smegenų barjeras dažniausiai stovi tarp galimų terapijų ir neuronų, kuriuos jos nori apsaugoti. Tai tvirtovė iš griežtai reguliuojamų endotelio ląstelių, ribojanti vaistų patekimo į centrinę nervų sistemą galimybes. Pernešti gydymą per šį barjerą yra didelis techninis ir finansinis iššūkis. O jeigu jo visai nereikėtų kirsti?
Vašingtono universiteto medicinos mokyklos Sent Luiso tyrėjai atrado, kad nutraukus imuninį signalą, kilusį už smegenų ribų, neuronai apsaugomi nuo žalingos kaskados, susijusios su tau baltymo kaupimusi. Šis atradimas gali pakeisti vaistų kūrimo strategijas: vietoj molekulių, kurios turi prasiskverbti į smegenis, mokslininkai galėtų taikyti imuninės sistemos sąveikas periferiniuose audiniuose, kur tai yra lengviau pasiekiama.
Studijos vyresnysis autorius, dr. Deividas M. Holtzman, įvardijo idėją tiesmukai. T limfocitų manipuliavimas kitose medicinos srityse yra įprasta praktika. Jei šias manipuliacijas būtų galima nukreipti taip, kad jos netiesiogiai apsaugotų smegenis, terapinė sritis reikšmingai pasikeistų.
Vašingtono universiteto medicinos centro tyrėjai nustatė, kad blokuojant imuninės ląsteles kūno limfmazgiuose pelėms ženkliai sumažėja Alzheimerio ligai panaši neurodegeneracija. Pavaizduotos pelės smegenys su audinių pažeidimais, būdingais Alzheimerio tipo neurodegeneracijai (kairėje), ir smegenys, kuriose žalingas imuninės reakcijos atsakas buvo užkirstas (dešinėje).
Kaip imuninės ląstelės daro žalą
Smegenys, paveiktos Alzheimerio ligos ir panašių sutrikimų, turi daugiau T ląstelių nei sveikos smegenys. T ląstelės yra adaptacinės imuninės sistemos sargai. Jos paprastai saugo nuo infekcijų ir vėžio. Pelės modeliuose, kuriuose susiformuoja tau susipynimai, ankstesni to paties tyrėjų grupės darbai parodė, kad pašalinus smegenų T ląsteles sumažėjo neuronų netekimas. Tai sukėlė naują klausimą: iš kur atsiranda šios T ląstelės ir kas jas verčia pulti?
Tyrėjai susitelkė į klasikinio tipo dendritines ląsteles 1 (cDC1). Dendritinės ląstelės pateikia molekulines „ieškomų“ nuotraukas T ląstelėms, mokydamos jas, ką taikyti. Tik nedaugelis cDC1 randami smegenyse. Mįslinga buvo tai, kad tos smegenų dendritinės ląstelės, regis, nebuvo tos, kurios mokė T ląsteles reaguoti po tau kaupimosi.
Norėdami patikrinti kilmės hipotezę, tyrėjai pašalino dendritines ląsteles iš limfmazgių ir kitų periferinių vietų pelių, genetinėmis savybėmis nulemtoje modelyje, kurioje vystėsi tau susipynimai ir neurodegeneracija. Be tų dendritinių ląstelių neįvyko įprastas smegenis infiltruojančių T ląstelių, ypač CD8 T ląstelių, padidėjimas. Lygiai taip pat stulbina tai, kad pelės išvengė įprastinių smegenų audinių pažeidimų ir išlaikė pažinimo funkcijas, nors tau susipynimai išliko panašiame lygyje.
Šis neatitikimas yra svarbus. Tai leidžia manyti, kad tau nuosėdos ir imuniteto sukeltas neuronų netekimas šiuose modeliuose yra atskiros reiškiniai. Jei imuninė aktyvacija yra stiprintuvas, paverčiantis baltymų kaupimąsi progresuojančia degeneracija, tuomet imuninio signalo slopinimas galėtų sulėtinti arba užkirsti kelią funkcijos praradimui nepašalinant pačio tau.
Studija publikuota žurnale Nature Neuroscience. Autoriai įspėja, kad šie rezultatai gauti pelių modeliuose, o šių metodų perkėlimas į žmones reikalauja kruopštaus darbo, siekiant nustatyti tikslius molekulinius signalus, kurie pritraukia T ląsteles į smegenis.
Kas sukelia periferinį imuninį atsaką?
Viena tikėtina hipotezė yra ta, kad su tau susijęs pažeidimas išlaisvina ląstelių šiukšles arba pakeistus baltymus, kurie nuteka į kaklo limfmazgius. Ten dendritinės ląstelės galėtų interpretuoti tuos fragmentus kaip svetimus arba pavojingus ir paruošti T ląsteles reaguoti. Tos T ląstelės po to grįžta į smegenis ir kai kuriais atvejais sukelia neuronų pažeidimus.
Šiuo metu pradinis signalas nežinomas. Jį nustatyti yra aukščiausias prioritetas, nes tai siūlo galimą intervencijos tašką, galintį užkirsti kelią klaidingam imuninės sistemos „mokymui“, kol ji neišsiunčia destruktyvių pajėgų į smegenis.
Ekspertės įžvalga
„Ši studija keičia mūsų požiūrį į terapeutinių taikinių paiešką“, sakė dr. Maya Singh, neurologė ir imunologijos tyrėja, nesusijusi su studija. „Periferinio antigeno pateikimo taikinimas yra patrauklus, nes remiasi dešimtmečių imunoterapijos patirtimi kitose ligose. Tačiau turime būti atsargūs; imuninės sistemos moduliavimas turi pasekmių kitose organizmo vietose, todėl bet koks perkėlimas į pacientus reikalavo preciziškumo.“
Jos pastaba pabrėžia praktinį prieštaravimą: esami imuninę sistemą moduliuojantys vaistai galėtų būti pritaikyti naujam tikslui, sutrumpinant kelią į klinikinius tyrimus, tačiau netikslingi poveikiai arba sisteminė imuninės sistemos slopinimas būtų nepriimtini vyresnio amžiaus žmonėms, kuriems kyla infekcijų rizika.
Pasekmės ir tolimesni žingsniai
Komanda dabar tiria, ar dendritinių ląstelių funkcijos sutrikdymas vėlesniame gyvenimo etape, maždaug tau patologijos pradžioje, gali atkurti apsauginį efektą, pastebėtą, kai manipuliacijos pradėtos nuo gimimo. Jie taip pat ieško molekulinės „pėdsakų“ grandinės, kuri nukreipia T ląsteles į centrinę nervų sistemą.
Jeigu tas pats mechanizmas veikia ir žmonėms, nauda būtų reikšminga. Galėtų būti kuriamos terapijos, blokuojančios periferinį imuninį signalą esamų vaistų klasėmis, kuriems nereikia įveikti kraujagyslių-smegenų barjero, taip sumažinant vystymo kaštus ir sudėtingumą.
Tuo pačiu tyrimas pabrėžia neurodegeneracinių ligų sudėtingumą. Baltymų agregatai, imuniniai atsakai, kraujagyslių veiksniai ir glijos ląstelės visi tarpusavyje sąveikauja. Naujas darbas neigia, kad tau susipynimai yra negresiantys pavojaus; vietoj to jis atskleidžia antrinę ašį, kuri paverčia baltymų patologiją klinikiniu pablogėjimu.
Išvada
Ši studija atveria naują skyrių mokslininkų mąstyme apie Alzheimerio ligą ir su ja susijusias tauopatijas. Sekdami imuninį srautą iki šaltinio, tyrėjai nustatė, kad limfmazgiai ir periferinės dendritinės ląstelės gali organizuoti smegenų link nukreiptą ataką. Šis atradimas dalį terapinio dėmesio nukreipia nuo smegenų į imuninės sistemos periferinius mazgus. Toks poslinkis gali supaprastinti vaistų pateikimą ir atskleisti naujus, lengviau pasiekiamus tikslus neurodegeneracijos sulėtinimui ar prevencijai.
Palikti komentarą
Komentarai
Komentarų dar nėra. Būkite pirmas.