Maža cheminė medžiaga, naudojama kraujo kamieninėms ląstelėms laboratorijoje dauginti, atvėrė netikėtą langą į tai, kaip gali formuotis kai kurie agresyvūs vaikų smegenų navikai. Ši molekulė, žinoma kaip UM171, nesukelia vėžio, tačiau ji imituoja ląstelinį poveikį, pastebėtą tam tikroje pediatrinių smegenų navikų pogrupyje, ir ši imitacija tapo stipriu tyrimų įrankiu.
Lundo universiteto tyrėjai nustatė, kad molekulės veikimas siejasi su ląsteline signalizacijos grandine, kurią taip pat sutrikdo mutacijos geno KBTBD4. Šis sutapimas suteikė mokslininkams galimybę modeliuoti mechanizmus, kurių kitu atveju sunku atkurti, nes šie navikai, regis, atsiranda ankstyvosios smegenų raidos metu, kai nesubrendusios ląstelės nesugeba subręsti ir vietoje to toliau dalijasi.
Tyrėjai nustatė, kad tam tikros smegenų navikų mutacijos gali išlaikyti besivystančias ląsteles kamieninėje būsenoje.
Nuo laboratorinio reagento iki užuominos apie vėžį
UM171 buvo sukurtas tam, kad padidintų kraujo kamieninių ląstelių skaičių, prieinamą transplantacijoms. Jis skatina tų ląstelių dalijimąsi išlaikydamas jų kamienines savybes, kad jos nepaskubomis nepereitų į subrendusį kraujo ląstelių tipą. Hematologams, dirbantiems su kraujo sutrikimais, tai yra didelis pokytis. Vėžio biologams tai tapo tyrimo priemone.
Kaip maža molekulė, naudojama hematologijoje, siejasi su vaikų smegenų navikais? Atsakymas glūdi baltymų reguliacijoje. UM171 taikosi į baltymų kompleksą, susijusį su KBTBD4, ir sukelia kito daugiabaltyminio komplekso, vadinamo CoREST, degradaciją. CoREST kontroliuoja genų raišką, kuri nukreipia ląsteles į diferenciaciją. Trumpai: CoREST padeda nesubrendusioms ląstelėms bręsti. Jei jis sutrinka, ląstelės gali likti nesubrendusios.
Mutacijos KBTBD4, aptinkamos tam tikruose embrioniniuose smegenų navikuose, tokiuose kaip medulloblastoma, sukelia panašų tolesnį efektą. Panašu, kad atsiranda ilgalaikis CoREST trūkumas, kuris išlaiko ląsteles kamieninėje būsenoje. Kai besivystančios neurinės ląstelės per raidos laikotarpį nepaleidžiamos iš šios būsenos, jos gali kauptis ir formuoti navikus.
Strategija esamų vaistų testavimui
Kai mechanistinė paralelė tapo aiški, tyrėjų komanda ją panaudojo ieškant junginių, galinčių atstatyti pusiausvyrą. Ekranas nurodė į HDAC inhibitorių grupę, vaistų klasę, kuri keičia genų aktyvumą modifikuodama DNR pakuotes apgaubiančius baltymus. Kai kurie HDAC inhibitoriai jau patvirtinti kitoms indikacijoms, todėl jie yra perspektyvūs kandidatai vaistų pernaudojimui.
Tai nereiškia, kad paruoštos terapijos jau laukia ant lentynos. Iki šiol eksperimentai atlikti laboratoriniuose modeliuose, naudojant kraujo kamienines ląsteles, paveiktas UM171, norint imituoti CoREST sutrikimą, kurį sukelia KBTBD4 mutacijos. Kitas žingsnis yra išbandyti, ar HDAC inhibitoriai neutralizuoja tą patį defektą tikrose navikų ląstelėse ir gyvūnų modeliuose. Jei taip, įmanomi klinikiniai tyrimai, kuriems būtų naudojami molekuliniai žymenys, identifikuojantys navikus su KBTBD4 pakitimu.
Medulloblastoma yra dažniausias piktybinis smegenų navikas vaikams. Šie navikai priskiriami embrioniniams, nes jie kyla iš nesubrendusių ląstelių besivystančiose smegenyse. Švedijoje kasmet diagnozuojama maždaug 15–20 vaikų su medulloblastoma. Navikai su KBTBD4 mutacijomis sudaro tik dalį atvejų, tačiau jų tyrimas sudėtingas, nes jų kilmė siekia ankstyvus raidos etapus.
Kodėl ši prieiga svarbi
- Ji paverčia kamieninių ląstelių reagentą ligos modeliu, leidžiančiu atlikti kitaip neįmanomus eksperimentus.
- Ji parodo bendras molekulines pasekmes tarp grįžtamo cheminio poveikio ir negrįžtamo genetinio pokyčio.
- Ji atveria galimybę pernaudoti vaistus, kuriems jau yra saugumo duomenų, spartinant perkėlimą į kliniką, jei bus parodytas efektyvumas.
Rohit Sivaprasad, doktorantas, dalyvavęs tyrime, pabrėžė laikino ir nuolatinio poveikio skirtumą. UM171 sukelia trumpalaikį CoREST sumažėjimą, tuo tarpu KBTBD4 mutacijos gali lemti ilgalaikį trūkumą, paliekant ląsteles kamieninėje būsenoje ir galimai prisidedant prie naviko vystymosi.
Agatheeswaran Subramaniam, tyrimų grupės vadovas Lundo universitete, Švedijoje.
Ekspertų komentaras
"Tai yra tokio pobūdžio translacinė idėja, kuri sujungia pagrindinę biologiją su galimais klinikiniais keliais", sako dr. Lina Ortega, vaikų neuroonkologijos tyrėja, nedalyvavusi Lundo studijoje. "Naudojant kamieninių ląstelių molekulę modeliuoti vystymosi bloką suteikiamas kontroliuojamas būdas išbandyti junginius. Iššūkis bus įrodyti poveikį naviko audinyje ir tada parodyti naudą be nepriimtino toksiškumo."
Atranka iliustruoja platesnę temą šiuolaikiniuose vėžio tyrimuose: mechanizmai dažnai yra bendri skirtinguose kontekstuose. Kelias, kuris kontroliuoja, ar kraujo progenitorinė ląstelė subręsta ar lieka kamienine, gali būti perorientuotas, dėl mutacijos, besivystančiose smegenyse. Bendrų taip veikiančių mazgų identifikavimas sukuria galimybes tikslingoms intervencijoms.
Tuo pačiu tai priminimas, kad laipsniškas pažangumas laboratorijoje gali rodyti naujas klinikines hipotezes. Lundo komanda aprašo perspektyvų vadovą, tačiau kelias nuo stalelio iki klinikos yra ilgas. Reikia patvirtinti laboratorinėse naviko ląstelių linijose ir gyvūnų modeliuose, ar HDAC inhibitoriai gali atstatyti KBTBD4 mutacijų sukeliamus efektus in situ ir ar toks atstatymas lemia naviko augimo sulėtėjimą arba geresnį išgyvenamumą.
Išvada
UM171 istorija yra ryškus mokslinės atsitiktinumo pavyzdys. Molekulė, sukurta tam, kad pagerintų kraujo kamieninių ląstelių išeigas, tapo tyrimo priemone, atskleidžiančia, kaip tam tikri pediatriniai smegenų navikai perima vystymosi programų kontrolę. Jei tolimesni tyrimai patvirtins, kad HDAC inhibitoriai gali ištaisyti molekulinį defektą navikuose, tyrėjai turės trumpesnį kelią į klinikinius tyrimus, pasinaudodami jau esamais vaistų duomenimis. Ši galimybė gali būti reikšminga šeimoms ir gydytojams, susidurusiems su embrioniniais smegenų vėžiais, jei pažadas atlaikys griežtus bandymus.
Palikti komentarą
Komentarai
Komentarų dar nėra. Būkite pirmas.