Atkurti audinių makrofagų valymą gali pristabdyti senėjimą

Įsivaizduokite kūną kaip miestą, kuriame sustoja šiukšliavežiai. Atliekos kaupiasi. Gatvės užsikemša. Viskas sulėtėja. Šis vaizdinys gali paaiškinti netikėtą senėjimo dalį: mūsų ilgaamžės imuninės ląstelės, kiekvieno organo vietinė „sanitarinė brigada“, praranda polinkį šalinti suyrimus ir leidžia kauptis uždegiminiam šlamštui.

Stanfordo mokslininkai šią problemą susiejo su audiniuose gyvenančiais makrofagais — anksti gyvenime atsirandančiomis ląstelėmis, kurios įsikuria organuose ir tyliai pašalina pasenusias ar pažeistas ląsteles. Pelėms išjungus vieną uždegiminį receptorių tik šiuose makrofaguose, jų „valymo“ gebėjimai sugrįžo ir daugelis organų: smegenys, širdis, kepenys, inkstai, storasis žarnynas, blužnis, kaulų čiulpai ir raumenys išliko geresnės būklės. Šis atradimas, publikuotas žurnale Science, skaitosi lyg biologijos detektyvinė istorija. Vienas molekulinis pokytis. Plačios pasekmės.

Kodėl vienas receptorius gali tiek daug reikšti? Pradėkime nuo neutrofilų. Tai imuninės sistemos savęs aukojantys pirmosios reakcijos kariai: greiti, destruktyvūs ir labai trumpalaikiai. Dauguma jų gyvena tik vieną dieną arba trumpiau. Kūnas turi pašalinti maždaug šimtą milijardų tokių ląstelių kas 24 valandas. Šis jų šalinimas daugiausia vyksta organuose, turtinguose audiniuose esančių makrofagų — kepenyse, blužnyje ir kaulų čiulpuose.

Tačiau kai valymas stringa, kyla problemų. Neutrofilai, kurie užsibūna per ilgai, pereina į senescentinę būseną: jie nustoja tinkamai veikti, bet toliau skleidžia uždegiminius signalus, kurie žaloją aplinkinius audinius ir stumia kitas ląsteles link senėjimo. Trumpai tariant: seni, pusiau mirę imuniniai elementai tampa nuolatinių pažeidimų šaltiniu.

Įprastai makrofagai praryja šiuos silpnėjančius neutrofilus ir palaiko audinius švarius. Senstant patys makrofagai silpsta. Jų metabolizmas mažėja. Atsakas krypsta link nuolatinio uždegimo. Stanfordo komanda atkreipė dėmesį į vieną kaltininką šiame poslinkyje: EP2 receptorių, kuris sustiprina prostaglandino, vadinamo PGE2, signalą. PGE2 didėja per infekciją, traumą ir su amžiumi. Jei makrofagai išreiškia daugiau EP2, jie tampa perdaug jautrūs šiam signalui. Susidaro užburtas ratas: daugiau PGE2 ir daugiau EP2 reikštų blogesnį makrofagų metabolizmą, mažiau pašalintų neutrofilų ir daugiau uždegimo.

Todėl mokslininkai elgėsi tarsi geras mechanikas: išbandė, ar pašalinus gedusią detalę variklis vėl veikia. Jie sukūrė peles, kurioms EP2 geną buvo galima selektyviai ištrinti tik audiniuose gyvenančiuose makrofaguose ir tik pasirinktinu laiku. Rezultatas buvo įspūdingas. Makrofagai atgavo gebėjimą praryti senstančius neutrofilus. Senescentinių neutrofilų skaičius nukrito link jaunatviškų lygių. Nauda neapsiribojo vienu organu.

Komanda ištikrino 71 kraujo baltymą, kurie kinta su amžiumi; EP2 neturinčiose pelėse 59 iš jų išliko jaunų gyvūnų lygyje. Daugelis šių baltymų kilę iš kepenų — metabolinio centro, stipriai priklausomo nuo rezidentinių makrofagų. Be EP2 pelės buvo liesesnės, turėjo mažiau visceralinių riebalų, išlaikė daugiau raumenų masės ir geriau pasirodė pusiausvyros, sukibimo ir atminties testuose. Net hipokampas, smegenų sritis, svarbi orientacijai ir prisiminimams, rodė mažesnį uždegimą ir pagerėjusią funkciją.

Ar EP2 blokavimas veikia ne tik genetiškai, bet ir farmakologiškai? Tyrėjai gydė 22 mėnesių peles — maždaug žmogaus 60–70 metų lygiui atitinkančias — eksperimentiniu EP2 inhibitoriumi dviem mėnesiams. Vaistas pastūmėjo neutrofilų skaičių ir senescentinius žymenis link jaunystės, o ląstelių kultūroje jis atstatė senstančių makrofagų apetito praryti žuvusias neutrofilas. Tai dar ankstyva, bet koncepto įrodymas yra aiškus: taikant EP2 galima prikviesti išsekusią „valymo brigadą“ atgal į darbą.

Žmogaus reikšmė yra svarbi. Analizuodami didelį žmogaus kepenų vienaląsčių atlasą, komanda rado tą patį modelį, matytą pelių: vyresnėse kepenyse buvo daugiau neutrofilų, daugiau neutrofilų senėjimo, nusilpusi rezidentinių makrofagų veikla ir padidėjusi EP2 signalizacija — pokyčiai stiprėjo sergančiose kepenyse. Tai pirmas kartas, kai ši visa molekulinė panorama išdėstyta žmogaus audiniuose, ir tai rodo, kad kelias nėra vien tik pelių išimtis.

Šis darbas peržiūri seną klausimą. Vietoj to, kad vėlyvą gyvenimą ir su juo susijusias ligas traktuotume kaip atskirų problemų rinkinį — čia širdies nepakankamumas, ten pažinimo nykimas — kas jei bendra imuninio „valymo“ gedimo grandinė sukelia pažeidimus daugelyje audinių? Vienas falinantis mechanizmas gali nusinešti daugelį simptomų. Ši idėja keičia terapinę strategiją: nuo plataus uždegimo slopinimo prie imuninės sistemos gebėjimo pašalinti savo pačias žalos priežastis atkūrimo.

Yra niuansų. Šiandien nėra patvirtinto vaisto, kuris selektyviai blokuotų EP2 nepažeisdamas kitų prostaglandinų kelių. Tradiciniai priešuždegiminiai vaistai slopina PGE2 gamybą visu mastu, kas gali sumažinti skausmą, bet taip pat trukdyti naudingoms prostaglandinų funkcijoms. Čia viltys kyla iš preciziškumo: susilpninti žalingą EP2 šaką, paliekant kitą prostaglandinų signalizaciją nepakitusį.

Kaip sakė Katrin Andreasson, studijos vyresnioji autorė: „Mes bandėme suprasti, kodėl senstame. Dabar žinome bent vieną didelę priežastį.“

Konvertuoti šį atradimą į saugią, ilgalaikę terapiją žmonėms vis dar yra iššūkis. Tačiau kelias tapo aiškesnis: atkurti organizmo šiukšliavežius vietoj to, kad globaliai tyčiotume uždegimą. Jei toks požiūris pasiteisins, tai gali pakeisti mūsų mąstymą apie senėjimą — ne kaip neišvengiamą suskaidymą, o kaip atstatomą priežiūros sistemos nesėkmę — ir paskatinti vaistų paiešką, kurie reguliuotų valymą, o ne jį nutildytų.