Progranulinas ir JAK2/STAT3: nauja leukemijos terapija

Jos niekada nesibaigia. Agresyvios leukemijos atveju neišsivysčiusios kraujo ląstelės sustoja proceso viduryje, dauginasi ir niekada neįgyja naudingos funkcijos, kol kaulų čiulpai nepasiduoda dėl perpildymo. Kodėl kai kurie šių pirmtakų užstringa buvo ilgai neaišku, tačiau naujas darbų ciklas iš Iowa valstijos universiteto rodo stebėtinai paprastą paaiškinimą: trūksta molekulinio postūmio ir ląstelinės komunikacijos, kuri turi vykti kartu.

Raquel Espin Palazon ir jos komanda sekė siūlą, prasidėjusį nuo progranulino, baltymo, aptinkamo augaluose ir gyvūnuose, kuris jau žinomas dėl vaidmens augime, uždegime ir audinių atstatyme. Be to, progranulinas yra labiausiai išreikštas genas žmogaus makrofaguose — didelėse, alkanoje baltosiose kraujo ląstelėse, kurios įsiurbs patogenus. Tai sukėlė klausimą: jei makrofagai gamina tiek daug progranulino, ką jis jiems duoda?

Progranulino tyrinėjimas žinduoliuose yra sudėtingas. Vienas genas gamina šį baltymą visur, tad jį panaikinus sutrinka daugelis sistemų vienu metu. Tyrėjai vietoj to pasirinko zebrafish modelį, nes jis siūlo genetinius triukus, nepasiekiamus pelių ar žmonių atveju. Zebrafish turi du progranulino genus; vienas iš jų veikia daugiausia kraujyje. Išjungę tą kraujyje veikiančią kopiją, mokslininkai galėjo stebėti, kas neveikia be progranulino.

Atsakymas atsivėrė besivystančiose mieloidinėse ląstelėse — pirmtakėse, iš kurių vystosi makrofagai ir neutrofilai. Be kraujinei linijai priklausančio progranulino, šie pirmtakai negalėjo užbaigti transformacijos. Makrofagų atsirado neįprastai mažai, o linija, atsakinga už audinių atstatymą po traumos, buvo akivaizdžiai susilpnėjusi.

Žmogaus leukemijos ląstelių vaizdas, užfiksuotas Raquel Espin Palazon, Iowa valstijos universiteto genetikos, vystymosi ir ląstelių biologijos docentės. 

Tai atradimas pasiūlė intriguojančią terapinę idėją: ar progranulinas galėtų paraginti nepilnas leukemijos ląsteles pabaigti brendimą į normalią, trumpalaikę baltąją kraujo ląstelę ir taip nutraukti jų destruktyvų plitimą? Pradiniai bandymai su žmogaus leukemijos ląstelių linijomis buvo viltingi dvasia, bet nevisada vienareikšmiški. Atrodė, kad kažkas dar buvo trūkstama.

Žuvyčių modelyje komanda rado trūkstamą grandį: JAK2/STAT3, signalizacijos kelias, pernešantis žinutes nuo ląstelės paviršiaus į branduolį. Tiek progranulinas, tiek aktyvi JAK2/STAT3 signalizacija buvo reikalingi, kad pirmtakai taptų makrofagais. Tai buvo sąveika, nematoma paprastuose ląstelių kultūros eksperimentuose, bet akivaizdi gyvame organizme.

Pridėjus progranuliną prie žmogaus leukemijos linijų, kurios jau rodė aktyvią JAK2/STAT3 signalizaciją, užstrigusios ląstelės pradėjo diferencijuotis. Jos atnaujino normalų gyvavimo ciklą, subrendo į funkciškas baltąsias kraujo ląsteles ir vėliau mirė kaip tikėtasi — taip sunaikinant ląstelių baseiną, kuris užspaudė čiulpus.

Trūkstamo signalo atkūrimas pastumia piktybinius pirmtakuosius į normalų gyvavimo ciklą, kuriame jie baigia bręsti ir vėliau žūsta.

Rezultatas yra elegantiškas ir, svarbu, konceptualiai praktiškas: diferenciacijos terapija, kuri ne šaudo vėžio ląstelių, o priverčia jas pabaigti vystymąsi. Tai primena ankstesnius metodus kitose kraujo vėžio formose, tačiau šis mechanizmas — progranulino ir JAK2/STAT3 veiklos derinys — yra naujas taikinys su savita biologija.

Tyrimas atskleidė dar vieną įžvalgą, galinčią turėti klinikinių pasekmių. Embrioniniai makrofagai nevisi atsiranda vienodu būdu. Zebrafish modelyje komanda atskyrė dvi embrionines makrofagų linijas; tik viena priklauso nuo progranulino ir JAK2/STAT3, ir ši populiacija yra geriau pritaikyta atstatyti pažeistus audinius. Jei vienas makrofagų potipis yra tikrasis gijimo darbininkas, tada pastangos gaminti makrofagus terapijai turės atkurti tą specifinę tapatybę, o ne laikyti visus makrofagus tarpusavyje keičiama.

Tokia niuansas yra svarbus. Laboratorijose jau galima išauginti makrofagus in vitro, tačiau tokių ląstelių vertimas į regeneracinę mediciną ar imuninę terapiją reikalauja tikslaus kontroliavimo dėl ląstelių tapatybės ir funkcijos. Progranulino priklausomas kelias siūlo biologinį svertą, kurį galima pasinaudoti projektuojant tokias ląsteles.

Kada tai galėtų tapti gydymu leukemijai? Ne artimiausią dieną. Espin Palazon atvira: perėjimas nuo atradimo prie vaisto ar ląstelinės terapijos paprastai užtrunka metus, jei ne dešimtmečius, ir priklausys nuo tęstinių tyrimų ir farmacijos industrijos susidomėjimo. Tačiau kryptis dabar aiškesnė, nes mokslininkai žino, kokie du elementai turi būti kartu, kad mieloidiniai pirmtakai subręstų.

Platesne prasme darbas pabrėžia, kodėl gyvūnų modeliai vis dar svarbūs. Sąveika tarp progranulino ir JAK2/STAT3 atsirado tik gyvame organizme, kur ląstelių tipai, jų laikas ir signalų tinklas sukuria rezultatus, kurių izoliuotos ląstelės Petri lėkštelėje negali atkartoti. Kartais sudėtingai problemai reikia lygiaverčio, sudėtingo konteksto, kad ji būtų išspręsta.

Į mokslą įsiūta ir žmogaus istorija: terapijos, kurios skatina vėžio ląsteles tapti paprastomis, nekenksmingomis ląstelėmis, o ne jas sunaikinti, galėtų sumažinti šalutinį poveikį organizmui. Tai patraukli, švelni idėja, ir dabar, dėka žuvų, genų ir kruopštaus trūkstamų signalų paieškos, tai yra hipotezė, kurios link gali kryptingai judėti sritis.