Karyoptozė: naujas branduolio žlugimo taikinys demencijoms

Įsivaizduokite biblioteką, kurioje knygos pirmiausia byrėja nuo nugarėlių, žodžiai išlieka, bet juos laikanti struktūra suyra. Būtent tai mokslininkai dabar mato neuronuose, paveiktuose Alzheimerio ir kai kurių kitų demencijų: ląstelės branduolys žlunga iš vidaus.

King's College London tyrėjai šį žlugimą sieja su mažai žinomu procesu, vadinamu karyoptoze, kai branduolys, ląstelės komandinė būstinė, tiesiog išsivynioja. Jie stebėjo šį procesą laboratorijoje auginamuose žiurkių ir žmonių neuronuose, o vėliau patikrino pomirtinius smegenų mėginius, kad sužinotų, kaip dažnai tai vyksta tikrose ligose.

Šis suveikimas daugeliui demencijos tyrėjų pažįstamas: baltymų atliekos kaupiasi greičiau nei neuronai gali jas pašalinti. Tačiau mechanizmas, paverčiantis tą biocheminį kamštį fiziniu kolapsu, yra naujas. Fermentas, p38 MAP kinazė, pažymi struktūrinį branduolio baltymą LaminB1 sunaikinimui. Kai LaminB1 pažeidžiamas, branduolys praranda savo atramą, susitraukia ir išbarsto vidinį turinį. Netrukus ląstelė žūsta.

Trumpas sakinys. Didelė pasekmė.

Svarbu, kad komandai blokuojant p38 MAP kinazę jų ląstelių eksperimentuose neuronai vis tiek kaupė toksiškus baltymus, tačiau branduolio žlugimas vėlavo. Paprasta kalba: kamščio sustabdyti kol kas nepavyksta, bet galima užkirsti kelią tiltui sugriūti tol, kol jis bus išvalytas.

Branduoliai, rodantys karyoptozės požymius (dešinėje), yra labiau susitraukę. 

Funkcinis genomikos specialistas Manolis Fanto pažymi, kad nukreipus sąveiką tarp p38 MAP kinazės ir LaminB1 galima laimėti laiko tikslinėms terapijoms, skirtoms specifinių neurodegeneracinių ligų priežastims spręsti. Šiuo atveju laikas yra viskas.

Žmonių duomenys aiškina vaizdą. Tyrėjai ištirto maždaug 3000 žievės ląstelių iš 28 donorų, mirusių nuo frontotemporalinės demencijos arba Alzheimerio. Apie 35 procentai priekinės žievės ląstelių rodė branduolio žlugimo požymius, palyginti su maždaug 15 procentų amžiaus suderintų kontrolinių pavyzdžių. Tai nėra menkos skirtumai. Karyoptozė gali paaiškinti reikšmingą dalį neuronų netekties, pastebimos šiuose sutrikimuose.

"Ląstelių mirimas ir netektis smegenyse lemia daugelį simptomų, kuriuos patiria žmonės su demencija", sako neuromokslininkė Rebecca Casterton, kuri padėjo vadovauti tyrimui. Jos komanda cheminę kaskadą, kurią jie išžymėjo, vadina žemėlapiu, žingsnių planu, susiejančiu baltymų šalinimo sutrikimą su katastrofiniu branduolio žlugimu.

Sara Rodrigues iš Alzheimer's Research UK, kuri rėmė darbą, pabrėžia praktinę naudą: karyoptozės nustatymas atveria naujus molekulinius taikinius. Jei mokslininkai galės nutraukti kelią nuo toksiško baltymo iki branduolio žlugimo, terapijoms, sprendžiančioms ligos priežastis, gali atsiverti ilgesnis veikimo langas.

Šis radinys neteigia paaiškinsiantis kiekvieną demencijos atvejį. Šie sutrikimai yra sudėtingas rizikos veiksnių ir mechanizmų tinklas. Tačiau šis branduolio „mirties jungiklis" susikerta su Alzheimerio ir frontotemporalinės demencijos pagrindinėmis savybėmis taip, kad tai atrodo esminė: struktūrinis žlugimas, išprovokuotas biocheminės perkrovos.

Karyoptozės sustabdymas ar sulėtinimas galėtų išsaugoti neuronus pakankamai ilgai, kad ligą modifikuojančios priemonės veiktų.

Kiti žingsniai yra aiškūs ir skubūs. Išbandyti inhibitorius, blokuojančius p38 MAP kinazę arba saugančius LaminB1 gyvūnų modeliuose. Išmatuoti kognityvinius rezultatus. Patikrinti, ar branduolio žlugimo atidėjimas sulėtina klinikinį blogėjimą.

Laukia dar daug darbo. Tačiau atsirado naujas matymo kampas į tai, kaip žūsta smegenų ląstelės — ir su juo viltingas taikinys, galintis paversti mirtiną kaskadą į išgyvenamą atidėjimą.