4 Minutės
Tai prasideda tyliai: neuronai, kurie per daug „kalba“. Ne garsiai taip, kad tai iškart pastebėtume, bet girdimiau nei turėtų būti, tarsi orkestro „užtraukimas“ būtų netinkamoje nata. Gladstone instituto mokslininkai tą netvarkingą šurmulį susiejo su molekuliniu kaltininku: APOE4 genas skatina smegenų ląsteles didinti baltymo Nell2 gamybą, dėl ko neuronai susitraukia ir gerokai prieš atsirandant atminčiai tampa linkę į hiperaktyvumą.
Tyrėjai sekė šį procesą pelės modeliuose. Jaunos pelės, nešančios APOE4, rodė padidėjusį impulsų dažnį tam tikrose hipokampo grandinėse, tose pačiose atmintimi susijusiose srityse, kuriose žmonių APOE4 nešiotojai taip pat dažnai parodo nenormalų aktyvumą. Ląstelių lygyje tie hiperaktyvūs neuronai buvo mažesni, o mažesnės ląstelės lengviau peržengia ribą ir pereina į perteklinį impulsavimą. Ankstyvo hiperaktyvumo laipsnis prognozavo, kiek blogai pelės po kelių mėnesių susidurs su erdviniu mokymusi ir atmintimi.
Yra svarbus posūkis. Kelerius metus mokslininkai laikė astrocitus, smegenų palaikymo ląsteles, pagrindiniu kenksmingų APOE4 efektų šaltiniu. Gladstone grupė paneigė šią prielaidą. Ištrynus APOE4 iš astrocitų pokyčiai buvo menki. Pašalinus jį iš neuronų, tos ląstelės padidėjo ir grįžo prie sveikesnių aktyvumo modelių. Atrodo, neuronų gaminamas APOE4 yra tas, kuris pertvarko ekscitabilumą.
Kaip Nell2 įsilieja į šį vaizdą? Vienaląstės genų analizės parodė, kad Nell2 buvo neįprastai didelis APOE4 neuronuose. Kai tyrėjai sumažino Nell2 naudojant CRISPRi — grįžtamą priemonę slopinti geno aktyvumą be DNR pjovimo — suaugusių APOE4 pelių neuronai grįžo link įprasto dydžio ir tapo mažiau linkę į hiperaktyvumą. Atminties rodikliai taip pat pagerėjo. Trumpai tariant: Nell2 mažinimas atsvara neuralinius pokyčius, kurie iš anksto signalizavo apie kognityvinį nuosmukį.
Nell2 sumažinimas atvirkštino neuronų susitraukimą ir hiperaktyvumą suaugusioms pelėms, o tai rodo galimą intervencijos langą net po to, kai kenksmingi procesai jau prasidėjo.
Šis atradimas turi dvi praktines pasekmes. Pirma, jis siūlo tikėtiną molekulinį ryšį tarp APOE4 nešiojimo ir ankstyvo smegenų hiperaktyvumo, kuris gali pasirodyti metais ar net dešimtmečiais prieš Alzheimerio simptomus. Antra, rezultatai nurodo Nell2 kaip potencialų vaistų taikinį. Jei šis baltymas skatina pažeidžiamumą, tuomet terapijos, kurios slopina Nell2 arba blokuoja kelią nuo neuronų gaminamo APOE4 iki pernelyg didelės Nell2 gamybos, galėtų atitolinti arba sumažinti Alzheimerio riziką genetinėmis predispozicijomis turintiems žmonėms.
Kontekstas svarbus. APOE turi kelis įprastus variantus: APOE3 paprastai yra neutralus, o APOE4 didina Alzheimerio tikimybę ir yra dažnesnis tarp pacientų. Gladstone tyrimas parodė, kad APOE3 pelės panašius ekscitabilumo pokyčius rodo tik vėlesniame amžiuje, kas leidžia manyti, jog APOE4 pagreitina natūralius smegenų senėjimo procesus, tarsi perverčia laikrodį į priekį.
Komandos CRISPRi naudojimas yra svarbus pastebėjimas. Tai nėra nuolatinis genetinis redagavimas; tai labiau primena garsumo rankenėlės sumažinimą. Toks moduliavimas yra reikšmingas vertinant klinikinius perspektyvus, nes tai rodo, kad korekcija be negrįžtamų pakeitimų gali būti pakankama atkurti sveikesnę smegenų funkciją.
Yra tam tikrų apribojimų. Pelės modeliai ne visiškai atspindi žmogaus biologiją, ir daug žadančių atradimų graužikų modeliuose neperaugo į veiksmingas gydymo priemones žmonėms. Vis dėlto sutapimas tarp pelių paveiktų regionų ir sričių, kurios anksti rodo nenormalų aktyvumą žmonių APOE4 nešiotojų, sustiprina argumentą, kad šis kelias yra reikšmingas ne tik laboratorijoje.
Kliniams gydytojams ir tyrėjams, ieškantiems ankstyvų biomarkerių ir intervencijų, Nell2 dabar prisijungia prie trumpos molekulinių kandidatų sąrašo, galinčio atskleisti riziką gerokai prieš demencijos pradžią. APOE4 nešiotojams tai yra tiek rimtas perspėjimas, tiek tam tikra viltis: rimtas, nes rizika prasideda daug anksčiau nei simptomai; vilties teikiantis, nes smegenų trajektoriją vis dar galima keisti.
Ar galime sugauti Alzheimerį tokiu etapu, kai prevencija yra realistiška? Šis darbas teigia, kad taip, bent jau teoriškai, ir siūlo konkretų molekulinį svertą tolesniems bandymams.
Šaltinis: scitechdaily
Palikite komentarą