7 Minutės
Įsivaizduokite, kad įprasta kambarinė gėlė nukreipia tyrėjus link naujo vaisto kandidato prieš Alzheimerio ligą. Keista, taip. Tačiau paskutinis kompiuterinis (in silico) Maroko Hassan II Kasablanka universiteto tyrimas rodo, kad beta-sitosterolis — junginys, randamas Aloe vera lapuose — gali sąveikauti su fermentais, susijusiais su atminties praradimu, ir ši sąveika ekrane atrodo perspektyvi.
Aloe vera turi ilgą liaudies medicinos istoriją: raminimas odai, virškinimo palengvinimas, uždegimo mažinimas. Moksliniai įrodymai dėl šių panaudojimų skiriasi pagal sritį ir kokybę. Šis naujas tyrimas neatneša gydymo įrodymo. Vis dėlto jis nukreipia dėmesį į vieną molekulę ir užduoda naudingą klausimą: ar augalinio steroidinio pobūdžio junginys gali sulėtinti biocheminį pažeidimą, prisidedantį prie pažinimo nuosmukio?
Tyrimas buvo atliktas visiškai in silico — tyrėjai naudojo molekulinius modelius ir simuliacijas, o ne mėgintuvėlius ar klinikines kohortas. Tai svarbu. Kompiuterinė chemija leidžia greitai išfiltruoti daug natūralių junginių ir pažymėti tuos, kurie greičiausiai prisijungtų prie biologinio taikinio. Tačiau vien tik simuliacijos negali pasakyti, ar junginys yra saugus, ar jis bus biologiškai prieinamas organizme, arba ar jis veiks gyvuose audiniuose. Vis dėlto, tokie modeliavimai yra greitas ir nebrangus filtras, padedantis prioritetizuoti, ką verta tirti laboratorijoje ir in vivo.
Kodėl acetilcholinė svarbi ir ką parodė simuliacijos
Acetilcholinas yra neurotransmiteris, būtinas mokymuisi ir atminčiai. Daugeliui Alzheimerio liga sergančių žmonių šio neurotransmiterio lygis sumažėja. Du fermentai — acetilcholinesterazė (AChE) ir butirilcholinesterazė (BChE) — dalyvauja acetilcholino skaidyme. Todėl šių fermentų slopinimas yra ilgalaikė terapinė strategija: palaikant acetilcholiną ilgiau sinapsėse, gali būti palengvinami simptomai ir trumpalaikiai pažinimo sutrikimai.
Maroko komanda modeliavo AChE ir BChE trimačius struktūrinius variantus ir virtualiai dokavo 11 Aloe vera junginių į fermentų aktyvius centrus, siekdami įvertinti prisijungimo afinitetą — kuo tvirtesnis prisitaikymas, tuo didesnė tikimybė, kad junginys gali užblokuoti fermentą. Pagal publikacijoje pateiktus duomenis beta-sitosterolis surinko aukščiausius balus tiek AChE, tiek BChE jungimui.
Remiantis molekulių struktūriniais modeliais, tyrėjai simuliavo, kaip gerai Aloe vera junginiai pritaikomi AChE (viršus) ir BChE (apačia) prisijungimo vietoms.
Prisijungimas yra viena sritis. Elgtis kaip vaistui — kita. Todėl komanda atliko ADMET prognozes — Įsisavinimas (Absorption), Paskirstymas (Distribution), Metabolizmas (Metabolism), Išskyrimas (Excretion) ir Toksikologija (Toxicity) — norėdami nuspėti, kaip beta-sitosterolis elgtųsi organizme. Šie modeliai nurodė, kad beta-sitosterolis turi priimtinų savybių pagal virtualius parametrus, o jaučio (suksinato) rūgštis (succinic acid) taip pat iškilo kaip junginys, vertas tolesnio tyrimo.
„Mūsų išvados rodo, kad beta-sitosterolis, vienas iš Aloe vera junginių, demonstruoja reikšmingą prisijungimo afinitetą ir stabilumą, todėl tai yra perspektyvus kandidatas tolesniam vaistų vystymui“, — sako Meriem Khedraoui, chemikė, dalyvavusi tyrime. Bendraautorius Samir Chtita priduria, kad išsami analizė palaiko šių junginių potencialą kaip saugių ir efektyvių terapinių priemonių — kalba, kuri signalizuoja atsargų optimizmą, o ne pergalę.
Detalesnė cheminė ir struktūrinė analizė paaiškina, kodėl beta-sitosterolis išsiskyrė: molekulė turi hidrofobinių sluoksnių, tinkamų įsiskverbti į fermentų šonines kišenes, ir steroidinį rėmą, kuris stabilizuoja kontaktines sąveikas. Virtualūs affinities balai ir ligandiniai komplekso trajektorijų simuliacijų stabilumo rodikliai sudaro pradinį įvertinimą, tačiau jie negarantuoja veikimo in vitro arba in vivo.
Ribotumai, kontekstas ir kas toliau
Viena aiški riba: in silico darbai generuoja hipotezes, bet jų nepatvirtina. Laboratoriniai tyrimai, ląstelių modeliai ir gyvūnų modeliai yra būtini žingsniai prieš bet kokius klinikinius bandymus. Vėliau seka farmakokinetikos tyrimai, dozavimo ribų nustatymas, saugumo paneliai ir kiti tyrimai. Kiekvienas etapas smulkiuoja daug kandidatų — tik nedaugelis pereina visą kelią iki klinikinių bandymų.
Alzheimerio liga yra sudėtinga. Šiuo metu ji paliečia daugiau nei 55 milijonus žmonių visame pasaulyje, o prognozės rodo, kad iki 2050 metų atvejų skaičius gali siekti apie 138 milijonus, atsižvelgiant į gyventojų senėjimą. Daugybė biologinių kelių tikėtina prisideda prie ligos — baltymų netaisyklingas sulankstymas (amyloidų, tau baltymų patologija), imuniniai atsakai, smegenų kraujotakos faktoriai, medžiagų apykaitos sutrikimai — ir cholinerginiai deficitas yra tik viena iš šio sudėtingo paveikslo dalių. Tai reiškia, kad vienas vienintelis junginys vargu ar taps universaliu išgijimu; tyrėjai ieško naudingų įrankių, kurie gali sulėtinti progresavimą, pagerinti gyvenimo kokybę arba veikti kartu su kitomis terapijomis.
Natūriniai produktai išlieka vaisinga terpė tokiems įrankiams rasti. Augaluose randami junginiai ilgai padėjo vaistų atradimui — nuo acetilsalicilo rūgšties (aspirino) iki statinų — ir kompiuterinė chemija spartina ankstyvąsias tyrimų stadijas. Tačiau kelias nuo augalinės molekulės iki receptinio vaisto yra ilgas, brangus ir pilnas nežinomųjų. Medicinos chemikai turi optimizuoti molekules dėl selektyvumo, potencialo, saugumo ir galimybės prasiskverbti per kraujagyslių smegenų barjerą.
Praktiniai tolesni žingsniai būtų tokie: pirmiausia atlikti in vitro fermentų inhibicijos tyrimus, kad patvirtintų, ar beta-sitosterolis sumažina AChE ir BChE aktyvumą realiomis sąlygomis. Toliau reikėtų ląstelių kultūrų bandymų, įvertinančių neuroprotekcinį potencialą ir citotoksinumą. Jeigu šie rezultatai bus teigiami, pereinama prie mažų gyvūnų modelių, kuriuose galima įvertinti farmakokinetiką, smegenų pasiskirstymą bei elgesio testus, susijusius su atminties funkcijomis.
Be to, reikia atsižvelgti į galimas sąveikas su kitais medikamentais ir senyvo amžiaus pacientų specifiką — kepenų ir inkstų funkcijos pokyčiai gali pakeisti junginio metabolizmą ir išskyrimą. Visa tai pabrėžia, kad in silico atranka yra tik pradinis, nors ir naudingas, etapas plačiame vaistų atradimo procese.
Eksperto įžvalga
„Kompiuterinis atrankos tyrimas yra lyg prožektoriaus įsijungimas tamsoje: jis atskleidžia įdomias formas, bet vis tiek reikia priartėti ir jas paliesti“, — sako dr. Elena Márquez, neurofarmakologė, nedalyvavusi tyrime. „Beta-sitosterolis turi chemines savybes, kurios verčia jį išbandyti fermentų testuose ir ląstelių modeliuose. Tikrieji klausimai yra, ar jis pasiekia smegenis efektyviomis koncentracijomis ir ar turi nepageidaujamų išsiderinimų (off-target effects), ribojančių vartojimą vyresnio amžiaus pacientams.“
Tyrėjai akcentuoja pragmatišką požiūrį. Šie rezultatai nereiškia, kad Aloe vera geliai ar maisto papildai užkirs kelią demencijai. Jie reiškia, kad pažįstamo augalo junginiai turi biocheminių savybių, kurios nusipelno laboratorinio tyrimo. Jei vėlesni in vitro ir in vivo tyrimai patvirtins prisijungimą ir biologinį poveikį, medicinos chemikai galėtų modifikuoti beta-sitosterolio struktūrą, kad pagerintų veiksmingumą, selektyvumą ir prasiskverbimą į smegenis.
Alzheimerio ligai reikės daugelio krypčių puolimo strategijų. Kai kurie gydymo būdai orientuoti į amyloidų ar tau baltymų patologiją; kiti taikosi į uždegimą, smegenų kraujotaką ar medžiagų apykaitą. Cholinesterazės inhibitoriai jau yra terapinio arsenalio dalis simptomų palengvinimui; rasti naujus, galbūt saugesnius ar veiksmingesnius inhibitorių tipus reikštų platesnes galimybes gydytojams ir pacientams.
Šiuo metu beta-sitosterolis yra trumpoje kandidatų sąraše, sugeneruotame pažangių simuliacijų — tai yra lyderis, o ne gelbėtojas. Tyrimas paskelbtas žurnale Current Pharmaceutical Analysis ir prideda dar vieną duomenų tašką prie plataus, daugiadisciplininio gydymo paieškos laukelio. Kitas etapas yra aiškus: išbandyti molekulę ten, kur tai turi reikšmę — ląstelėse ir gyvūnuose — ir sekti įrodymus, kur jie ves.
Mokslas juda mažais, kumuliatyviais žingsniais. Kartais tie žingsniai prasideda prie palangės, po pažįstamu augalu.
Šaltinis: sciencealert
Palikite komentarą