6 Minutės
Įsivaizduokite, kad nervų kamieninės ląstelės vėl išeina į sceną po dešimtmečių fone. Maži, netikėti pokyčiai gali turėti didžiulį poveikį. Singapūro nacionalinio universiteto (NUS) tyrėjų komanda praneša apie mechanizmą, galintį pažadinti gulinčius smegenų progenitorius — ir tai gali pakeisti mūsų požiūrį į smegenų senėjimą, neurodegeneracines ligas ir kognityvinę atmintį.
Kaip senėjimas nutildo smegenų taisymo komandą
Jūsų smegenys nuolat kinta, tačiau su amžiumi gebėjimas išauginti naujus neuronus žymiai sulėtėja. Nervų kamieninės ląstelės (NKL) — progenitorinės struktūros, atsakingos už naujų neuronų kūrimą visą gyvenimą — palaipsniui pereina į labiau „miegamą“, t. y. dormantišką, būseną. Iš pradžių pasekmės gali būti subtilios: lėtesnis informacijos įsisavinimas, sunkiau formuojamos naujos atmintys, mažesnis kognityvinis lankstumas. Vėlesniais etapais didėja rizika neurodegeneracinių ligų ir kitų neurologinių sutrikimų.
Viena iš reikšmingų priežasčių yra telomerų trumpėjimas. Telomerai – tai chromosomų galą saugančios „dangteliai“, kurie trumpėja kiekvieną kartą, kai ląstelė dalijasi. Po daugelio dalijimosi ciklų telomerai susidėvi, sumažindami ląstelės proliferacijos potencialą. Tai tarsi biologinis smėlio laikrodis: mažiau dalijimosi, daugiau tylos. Telomerų biologija, jų sąsajos su senėjimu ir regeneracija yra neatskiriama diskusijų apie smegenų sveikatą dalis.
Be telomerų, į procesą įsiterpia ir epigenetiniai pokyčiai, mitochondrijų funkcijos silpnėjimas, uždegiminiai signalai (neuroinflammacija) ir sinapsinio palaikymo sutrikimai. Visi šie veiksniai kartu mažina nervų kamieninių ląstelių gebėjimą atsinaujinti, o tai turi tiesioginį poveikį suaugusiųjų neurogenezės aktyvumui ir kognityvinei rezervinei talpai.
Netikėtas DMTF1 įtaka atskleista tyrimuose
Tiriant galimybes apeiti šią tylą, NUS mokslininkai sujungė eksperimentus su žmogaus nervų kamieninėmis ląstelėmis in vitro ir genetines manipuliacijas pelėse. Jie susitelkė į transkripcijos faktorių, vadinamą ciklino D-surišančiu myb-panašiu transkripcijos faktoriumi 1 (DMTF1). Transkripcijos faktoriai veikia kaip jungikliai: jie jungiasi prie DNR ir keičia genų, kurie yra įjungiami arba išjungiami, modelį.
Vyresnėse smegenų audiniuose nustatyti žemesni DMTF1 lygiai, tuo tarpu jaunesnėse, sveikesnėse srityse DMTF1 rodėsi didesnis. Kai mokslininkai padidino DMTF1 ekspresiją NKL kultūrose, ląstelės ėmė aktyviau dalytis. Neurogenezė — naujų neuronų susidarymas — laboratorinėmis sąlygomis atrodė atsigavusi. Įdomu, kad DMTF1 padidėjimas nepailgino telomerų; vietoje to, atrodė, jog aktyvuojama alternatyvi signalinė grandinė, atkurianti ląstelių ciklo aparatus, reikalingus proliferacijai.
Tyrimas atskleidė du reikšmingus tolesnius (downstream) partnerius: Arid2 ir Ss18. Šie genai, kuriuos aktyvuoja DMTF1, skatina genų programas, atkuriant ląstelių dalijimosi ir augimo mechanizmus. Galima įsivaizduoti DMTF1 kaip statybos prievaizdą, įjungiantį pagrindinį jungiklį, o Arid2 ir Ss18 – kaip brigados vadus, kurie suderina gamybos linijas ir leidžia procesams vėl veikti.
Tokia molekulinė seka parodo, kad senėjimo metu ne tik telomerai nulemia NKL tylėjimą: yra papildomi reguliatoriai ir chromatinės remodeliacijos komponentai, kurie gali būti modifikuojami nepriklausomai nuo telomerų ilgio. Tai atveria naujus kelius tyrimams, nukreiptiems į neuroregeneracijos stimuliavimą, epigenetinį perprogramavimą ir specifinių transkripcijos tinklų manipuliavimą.
Kodėl tai svarbu — ir dėl ko turime būti atsargūs
Iš pirmo žvilgsnio atradimas suteikia aiškesnį žemėlapį, kodėl NKL su amžiumi sulėtėja, ir potencialų svirtį šiam procesui atstatyti. Ar galėtų terapijos ateityje skatinti kamienines ląsteles vėl įsijungti ir sumažinti su amžiumi susijusį kognityvinį nuosmukį? Mintis yra viliojanti ir pritraukia didelį susidomėjimą neurobiologijoje bei senėjimo medicinoje.
Tačiau mokslas juda atsargiai. Šie rezultatai gaunami iš ląstelių kultūrų ir pelių modelių. Pelės yra vertingas modelis, tačiau jos nesikečia taip pat kaip žmogaus smegenys ir jų tinklai. Prieš pradedant kalbėti apie klinikinį potencialą, reikia kruopščių priešklininių tyrimų, kuriuose būtų ne tik patvirtintas padidėjęs neuronų gamybos kiekis, bet ir įvertintas funkcionalumas: ar sugrįžusi neurogenezė pagerina mokymąsi, atmintį, elgesio lankstumą arba atsparumą neurodegeneracijai?
Taip pat yra rimtų saugumo klausimų. DMTF1 skatina ląstelių augimą — savybė, kuri įjungia pavojingą signalą, nes nekontroliuojama proliferacija yra navikų (vėžio) požymis. Didesnis dalijimosi greitis savaime nėra geresnis; jeigu reguliavimas prarandamas, tai gali skatinti onkogeninius procesus. Todėl bet koks metodas, manipuliuojantis augimo kelių aktyvumu, turi būti labai tiksliai sureguliuotas ir patikrintas ilgame laikotarpyje, įskaitant genų saugumo mechanizmus, vietinio poveikio ribojimą, ir nepriklausomų kontrolinių taškų įvedimą.
Be to, atkurta neurogenezė turi prasmingai integruotis į jau egzistuojančias smegenų grandines. Nauji neuronai turi užmegzti teisingus sinapsinius ryšius, būti prigiję prie tinkamų tinklų ir prisidėti prie funkcijų — kitaip galimas iššūkis yra ne tik nenaudingumo rizika, bet ir galimas disfunkcijos kilimas dėl netinkamai integruotų ląstelių.
Tyrimų ir terapijų perspektyvos
DMTF1 vaidmens identifikavimas suteikia tyrėjams konkretų molekulinį taikinį. Tai vertinga: aiškūs taikiniai leidžia vykdyti vaistų atrankas, genų terapijos strategijas ir giliau tirti, kaip senėjimo programos ląstelėse gali būti saugiai apeinamos arba perrašomos. Tokie taikiniai taip pat susieja su platesnėmis pastangomis tirti telomerų biologiją, epigenetinius pokyčius, chromatinės struktūros remodeliavimą ir sinapsinę priežiūrą — visa tai yra dalys to paties senėjimo galvosūkio.
Farmakologinės strategijos gali apimti mažų molekulių moduliatorius, kurie selektyviai sustiprina DMTF1 veiklą NKL, ARID2 arba Ss18 keliose linijose, arba genų terapijos metodus su saugos slopinimo jungikliais. Paruošti selektyvūs ląstelių tikslai, pvz., vektoriai su audiniu specifiniu promotoriu, padėtų sumažinti nereikalingą poveikį kitoms audinių rūšims.
Tačiau ne farmakologinės strategijos išlieka svarbios. Gyvenimo būdo priemonės — fizinis aktyvumas, subalansuota mityba, nuolatinė protinė veikla, miegas ir streso valdymas — rodo reikšmingą poveikį smegenų sveikatai. Tyrimai parodė, kad pratimai ir tam tikros dietos gali skatinti suaugusiųjų neurogenezę ir stiprinti sinapsinį lankstumą. Šios priemonės yra mažos rizikos, prieinamos priemonės, kurios gali padėti išsaugoti kognityvinę rezervą, kol kuriami saugūs ir efektyvūs ląstelinio atstatymo metodai.
Ekspertų įžvalga
"Tai yra mechanistinis aiškumas, kurio šiai sričiai reikia," sako dr. Elena Marris (fikcinė neurobiologė ir mokslo komunikatorė). "Rasti transkripcijos faktorių, kuris atkuria proliferaciją ne taisydamas telomerus, reiškia alternatyvius intervencijų taškus. Tačiau vertimas į kliniką reikalauja ypatingo saugumo testavimo — ir supratimo, kaip atkurta neurogenezė integruojasi į esamus tinklus. Nauji aktoriai scenoje neturėtų pasirodyti be repeticijų."">
Klausimų lieka daug. Ar padidinus DMTF1 senstančiose smegenyse reikšmingai pagerės pažinimo funkcijos? Ar mokslininkai gali sukurti intervencijas, kurios selektyviai skatina neuronų augimą, išvengiant onkogeninio pavojaus? Kiek ilgai naujai suformuoti neuronai išliks funkcionalūs ir kaip jie paveiks ilgametę smegenų sveikatą? Šie yra svarbiausi tolimesni eksperimentai, kuriuos verta stebėti.
Šiuo metu DMTF1 atrodo kaip perspektyvus siūlas didesniame audinyje: molekulinė kryptis, kuria senėjimas blokuoja smegenų regeneracinį variklį — ir galbūt kelias, kaip tą variklį vėl įjungti. Tačiau bus reikalingi daugiasluoksniai tyrimai, apimantys molekulinį lygmenį, fiziologiją, saugumo vertinimą ir galiausiai funkcinius elgesio tyrimus, kad idėja taptų pagrįsta klinikine realybe.
Šaltinis: sciencealert
Palikite komentarą