7 Minutės
Tabletė, kuri gali surasti ir užgesinti vėžio genetinį variklį — tai skamba lyg siužetas iš medicininės dramos, tačiau Virdžinijos universiteto mokslininkai šią idėją priartino prie laboratorinio stalelio realybės. Jų komanda atrado mažą molekulę, kuri, kaip atrodo, slopina geną, nuo kurio priklauso glioblastomos ląstelės, tuo pačiu daugiausia neliečiant sveikos smegenų audinio. Tai retas tikslumo pavyzdys ligos, žinomos dėl savo išslystančios prigimties.
Studiją, kurioje identifikuotas pažeidžiamas taikinys, vadovavo dr. Hui Li, PhD: tai onkogenas pavadinimu AVIL. Įprastinė jo funkcija — padėti ląstelėms išlaikyti formą ir struktūrą, bet navikinėse ląstelėse AVIL gali tapti „pagreitintu režimu“. Tokiu atveju šis genas skatina spartų augimą ir infiltruojantį elgesį — būtent tos savybės, kurios daro glioblastomą itin pavojinga. Kultūrose ir pelėse naujai aprašyta junginys sumažino AVIL aktyvumą ir sulėtino naviko progresiją, neparodydamas akivaizdžių toksiškumo požymių.
Kaip buvo atrastas taikinys ir kodėl tai svarbu
Surasti geną, nuo kurio priklauso vėžys, yra viena; jį paveikti vaistu — visai kas kita. Li komanda pirmiausia nustatė AVIL kaip bendrą priklausomybę tarp kelių glioblastomos mėginių, parodydami, kad baltymas, kurį jis koduoja, yra retas sveikose smegenyse, tačiau gausus navikuose. Šis skirtumas ekspresijoje paverčia AVIL patraukliu taikiniu: jeigu jį blokuosi, navikas susilpnėja; jei paliksi, normalus audinys mažiau nukentės.
Blokatoriaus paieškai tyrėjai panaudojo aukšto pralaidumo atranką (angl. high-throughput screening), metodą, leidžiantį greitai išbandyti tūkstančius cheminių kandidatų. Per šį filtrą išsiskyrė vienas junginys, kuris preliminariuose tyrimuose demonstravo dvi esmines savybes. Pirma, jis perėjo per kraujo ir smegenų barjerą — fiziologinę sienelę, kuri neleidžia daugumai vaistų patekti į centrinę nervų sistemą. Antra, junginys veikė vartojimo būdais, suderinamais su pacientų gydymu, įskaitant galimybę vartoti geriamuoju pavidalu. Pelėms gydant šiuo junginiu pastebėtas naviko slopinimas, neparodantis aiškių sisteminių žalos požymių.
Tai turi tiek praktinių, tiek mokslinių pasekmių. Glioblastoma nesusidaro kaip tvarkingos masės, kur chirurgai galėtų ją visiškai pašalinti; ji infiltruojasi į sveiką audinį tarsi rašalas vandenyje. Toks invazyvus pobūdis reiškia, kad terapijos privalo arba aptikti išsibarstusias vėžio ląsteles, arba atakuoti molekulines priklausomybes, kurias šios ląstelės turi bendras. AVIL taikinimas yra pastarosios strategijos pavyzdys: nukreipiamasi prieš tai, ko vėžio ląstelėms reikia išgyventi, o ne prieš tai, kur jos yra fiziškai.
Be to, skirtingi gydymo metodai, tokie kaip chirurgija, radioterapija ir chemoterapija, veikia plačiau ir gali pažeisti sveiką audinį. Tikslinės terapijos, kurios nukreipiamos į navikų specifines molekulines ypatybes, žada geresnį terapinį langą — didesnę efektyvumą prieš naviką ir mažesnį šalutinį poveikį. AVIL, kaip onkogeninis taikinys, atitinka šią logiką, nes jo ekspresija yra sukoncentruota naviko ląstelėse, o ne normaliose smegenų struktūrose.
Taip pat svarbu pabrėžti diagnostinį aspektą: jei AVIL taptų terapiniu taikiniu, reikėtų įdiegti patikimus diagnostinius testus ar biomarkerius, kad būtų galima identifikuoti pacientus, kuriems ši terapija būtų tinkama. Genetiniai tyrimai, imunohistochemija ar molekuliniai profiliai galėtų atskleisti AVIL ekspresiją naviko mėginiuose ir padėti atrinkti pacientus klinikiniams tyrimams.
Ką parodė eksperimentai ir kas laukia toliau
Laboratorinių ląstelių modeliuose AVIL blokada inicijavo navikinių ląstelių mirtį ir sustabdė augimą. Gyvūnų modeliuose junginys sulėtino naviko plėtrą, neparodė akivaizdžių pažeidimų aplinkiniame smegenų audinyje. Šie rezultatai yra skatinantys, bet kelias nuo laboratorinio įrodymo iki patvirtinto vaisto yra ilgas ir daugiasluoksnis. Reikia optimizacijos: molekulė turi būti patobulinta dėl stiprumo (potencijos), cheminio stabilumo, farmakokinetikos ir saugumo žmonėms.
Medicininės chemijos etape mokslininkai iteratyviai modifikuoja pirmapradę molekulę, siekdami pagerinti jos afinitetą prie AVIL, sumažinti nepageidaujamą sąveiką su kitais baltymais ir užtikrinti pakankamą biologinį prieinamumą. Tai apima struktūrinio optimizavimo ciklus, in silico modeliavimą, metabolizmą reguliuojančių grupių įvertinimą ir jutiklius, kurie vertina gebėjimą prasiskverbti per kraujo bei smegenų barjerą. Kiekvienas pakeitimas turi įtaką ir veiksmingumui, ir saugumui, todėl šis etapas yra kritiškai svarbus tolimesniam progresui.
Po optimizacijos seka formalūs toksikologiniai tyrimai su dviem gyvūnų rūšimis, kurių metu vertinami ūmieji ir lėtiniai toksiškumo rodikliai, genotoksiškumas, reprodukcinių funkcijų poveikis ir kiti saugumo parametrai. Tada atliekami dozės nustatymo tyrimai (pharmacokinetics/pharmacodynamics), kad būtų išsiaiškinta, kokie terapiniai lygiai yra saugūs ir efektyvūs. Tik atlikus šiuos etapus, galima pateikti prašymą pradėti pirmos fazės klinikinius tyrimus su žmonėmis.
Kliniškai laukia keli žingsniai: I fazės tyrimai orientuoti į saugumą ir dozės nustatymą, II fazė vertina poveikį ir toliau saugumą pasirinktose pacientų populiacijose, o III fazė — didelio masto palyginamieji tyrimai, siekiant įrodyti, kad naujas gydymas yra saugus ir efektyvesnis už standartinę priežiūrą. Visas procesas nuo preklininių bandymų iki galimos registracijos gali užtrukti daug metų ir reikalauti reikšmingų finansinių ir žmogiškųjų išteklių.
Tyrėjai atviri dėl laiko grafiko: tai ankstyvos stadijos atradimas, o ne baigtinė terapija. Nepaisant to, šis požiūris yra reikšmingas, nes jis nukreiptas į pagrindinę silpnąją vietą, o ne tik bando laipsniškai tobulinti esamą chemoterapiją ar radiaciją. Jei AVIL kelias bus saugiai išnaudotas vaistu, tai būtų naujas veikimo mechanizmas srityje, kurioje per kelis dešimtmečius buvo vos keletas proveržių.
Ši molekulė nežada skubios išgydymo, tačiau ji nurodo realistinį kelią terapijoms, kurios specifiniu būdu griautų glioblastomos išlikimo mechanizmus.
Eksperto įžvalga
„Didžiausia glioblastomos problema yra jos slaptumas,“ sako dr. Maya Fernandez, fiktyvi neuroonkologė, pažįstama su molekulinio vaistų kūrimo procesu. „Galite pašalinti matomą naviką ir vis tiek palikti ląsteles, kurios užsėja ataugą. Tikslinės priemonės, tokios kaip AVIL inhibicija, yra patrauklios, nes jos taikosi į vėžio biologijai būdingą silpnybę. Tačiau laboratorinį atradimą paversti vaistu, kuris pacientams elgiasi saugiai, yra sudėtingas, daugelio metų procesas.“
Dr. Fernandez mintis atspindi tiek pažadą, tiek praktinę realybę. Vaistų kandidatai, galintys pereiti per kraujo ir smegenų barjerą ir rodantys selektyvią navikinę veiklą, yra reti. Tačiau retumas nereiškia nei neišvengiamumo, nei garantijos. Kiekvienas etapas — nuo medicininės chemijos iki daugiacentrinių klinikinių tyrimų — neša rizikas, kainas ir galimus suklupimus. Vis dėlto, jeigu ši tyrimų kryptis bus sėkminga, tai praplėstų terapinį žodyną ligai, kuri iki šiol buvo pritrenkta pažangos stygiaus.
Už AVIL ribų darbas parodo platesnes priemones ir tendencijas onkologijos tyrimuose: aukšto pralaidumo atranką, genetinį taikinių parinkimą bei preklinikinius modelius, kurie prioritetą teikia smegenų prasiskverbiančioms medžiagoms. Kartu šie elementai sukuria tikslumo orientuotą liniją: identifikuokite, nuo ko navikai unikaliai priklauso, ir sukurkite molekules, kurios išnaudos tą priklausomybę.
Techniniu požiūriu AVIL slopinimas gali reikšti kelias galimas strategijas: tiesioginis baltymo inhibavimas, signalo kelio, kuriuo AVIL veikia, blokuojimas arba AVIL ekspresiją reguliuojančių mechanizmų moduliavimas. Kiekviena strategija turi skirtingus privalumus ir iššūkius, o deriniai su esamomis terapijomis (pvz., radioterapija ar imunoterapija) gali suteikti sinerginius efektus, jei šalutinis poveikis bus priimtinas.
Diagnostikos ir gydymo priežiūros srityje reikalingi ir papildomi sprendimai: biomarkeriai gydymo atsakui stebėti, skaitmeninės patologijos įrankiai AVIL ekspresijai kiekybiškai įvertinti ir pacientų atranka klinikiniams tyrimams. Tokie komponentai padidintų galimybes sėkmingai išversti šią molekulę iš laboratorijos į kliniką.
Pacientams ir gydytojams esminė žinia yra atsargus optimizmas. Šis atradimas nepakeičia esamų priežiūros standartų ir negarantuoja, kad naujas vaistas greitai pasirodys rinkoje. Tačiau jis suteikia konkrečią hipotezę ir pradinį junginį, kuris, atsakingai išvystytas ir išbandytas, galėtų tapti nauju ginklu kovoje su glioblastoma.
Tyrėjų komanda ir toliau tobulina molekulę, tirtina saugumo profilį ir planuoja ilgą kelią link klinikinio vertinimo — varoma skubaus poreikio rasti gydymus, kurie pratęstų gyvenimą ir išsaugotų funkcijas, darančias gyvenimą prasmingą.
Šaltinis: scitechdaily
Palikite komentarą