7 Minutės
Kasos vėžys neleidžia laukti. Jis randa sąjungininkų audiniuose gerokai prieš tai, kai atsiranda aptinkamas navikas, ir vienas ankstyviausių jo „įgulų“ narių yra netikėtas: nervų sistema. Cold Spring Harbor Laboratory tyrėjų komanda praneša, kad nervų skaidulos ir specializuotos fibroblastų rūšys sudaro bendradarbiaujantį tinklą, kuris padeda priešvėžiniams pokyčiams evoliucionuoti į piktybinę ligą.
Streso signalai pertvarko audinius uždegimo ir vėžio metu. Kairėje: normali audinių priežiūra. Dešinėje: streso signalai „įjungia" fibroblastus, juos paverčiant myCAFs (violetine spalva), kurie aktyviai pritraukia nervus (cyan) į kasą.
Pagalvokite apie kasą kaip ramią kaimynystę. Tada keletas namų pasikeičia – ląstelės pradeda elgtis netinkamai. Vietoje tiesioginio puolimo ši kaimynystė pradeda pertvarkytis: paramos ląstelės, vadinamos fibroblastais, persijungia į aktyvuotą būseną, imuniniai signalai kinta, o nervų skaidulos išsiplečia į paveiktą zoną. Rezultatas – mikroaplinkos pertvarkymas, kuris palankina piktybinę transformaciją. Tai nėra vien tik vėžinių ląstelių užgrobimas; tai slaptas bendradarbiavimas tarp skirtingų komponentų mikroaplinkoje.
Matyti nematomą su 3D vaizdavimu
Tradicinė mikroskopija kompleksinius audinius „sulydo“ į plonas skilteles. Dėl to ilgos nervų traktenės atrodo kaip išmėtytos dėmės. Tyrėjų komanda panaudojo whole-mount imunofluorescenciją (viso audinio dažymą) ir trimačius žemėlapius, kurie atvėrė naują perspektyvą: tankios, nerijos tipo nervų šakelės praeinančios per ir aplink aktyvuotus fibroblastus – myofibroblastines su naviku susijusias fibroblastų formas, sutrumpintai myCAFs. Kai atsirado trimačios rekonstrukcijos, komanda suvokė, kiek ankstyvos mikroaplinkos buvo nematoma naudojant standartines mikroskopines technikas.
3D rekonstrukcijos ne tik gražiai atrodo; jos pakeičia pasakojimą. Nervai nėra pasyvūs laidai, kuriuos vėliau išnaudoja vėžys. Jie yra ankstyvi dalyviai, pritraukti cheminių signalų iš myCAF ląstelių ir vėliau grąžinantys signalus, kurie dar labiau aktyvuoja tuos pačius fibroblastus. Šis dvipusis dialogas sukuria savireguliuojamą kilpą, kuri skatina ląstelių elgesį, susijusį su naviko augimu ir invazija.
Vienas slaptas šios kilpos ginklas yra norepinefrinas – neurotransmiteris, išsiskiriantis simpatinių nervų skaidulų. Kai norepinefrinas pasiekia fibroblastus, jis sukelia kalcio signalizaciją ląstelės viduje; tai greitas biocheminis atsakas, kuris stiprina fibroblastų pro‑vėžines funkcijas ir skatina papildomą nervų augimą. Ilgainiui susidaro vis labiau įsitvirtinusi niša, kuri remia ir spartina piktybinį pasikeitimą.
Mechanizmas ir terapinės implikacijos
Tiek pelės modeliai, tiek eksperimentai su žmogaus ląstelėmis rodo tą pačią seką: myCAFs išskiria traukos ir kemotaksinių signalų; simpatinės nervų skaidulos įauga į pažeistą vietą; nervai išskiria norepinefriną; fibroblastai reaguoja ir tampa labiau aktyvūs; pažeidimas progresuoja. Jei nutraukiate bet kurį šio ryšio segmentą, liga nusilpsta. Laboratoriniuose tyrimuose cheminis simpatinės veiklos sutrikdymas – tiek naudojant neurotoksinus, tiek blokuojant adrenerginius signalus – sumažino fibroblastų aktyvaciją ir sulėtino naviko augimą; viename pranešime stebėtas beveik 50 % naviko dydžio sumažėjimas tam tikruose modeliuose.
Toks atradimas atveria praktines galimybes. Vaistai, jau patvirtinti kitoms ligoms gydyti, pavyzdžiui, adrenerginiai blokatoriai (doxazosinas, kai kurie β‑blokatoriai), galėtų būti pritaikyti perskirstyti tam, kad trukdytų nervų inicijuotam mikroaplinkos pertvarkymui. Tokie vaistai, derinami su chemoterapija ar imunoterapija, galėtų sulėtinti progresavimą to laikotarpio metu, kai liga dar lokalizuota ir labiau pažeidžiama. Klinikinė translacija reikalauja kruopščių tyrimų ir kontrolinių bandymų, tačiau konceptualus privalumas yra aiškus: užpuolant ekosistemą, kuri padeda vėžiui įsitvirtinti, o ne tik taikant gydymą prieš vėžines ląsteles.
Be terapinės perspektyvos, tyrimas pabrėžia diagnostinį aspektą: nervų pertvarkymas gali tarnauti kaip ankstyvas biomarkeris. Jei klinikai galėtų patikimai aptikti arba vaizduoti šią neuralinę infiltraciją, galima būtų anksčiau identifikuoti rizikingus audinius ir intervencijas pradėti prieš navikams konsoliduojantis. Tai reikalauja naujų vaizdavimo strategijų, pavyzdžiui, PET ar MR tyrimų su specialiais žymenimis nervų pluoštams arba molekulinių biomarkerių, kurie atskleidžia myCAF aktyvaciją.
Mechanistinis supratimas taip pat leidžia apmąstyti saugumo klausimus: simpatinės sistemos slopinimas gali turėti sisteminį poveikį, pavyzdžiui, širdies ritmui ar kraujospūdžiui. Todėl reikia tikslinių jungtinių strategijų – parinkti dozes, vietinį pateikimą ar trumpalaikį blokuojantį poveikį, kuris sutrukdytų naviko mikroaplinkos formavimuisi be reikšmingo poveikio normalioms organų funkcijoms. Šių klausimų sprendimas reikalauja tarpdisciplininių tyrimų, apimančių onkologiją, neurologiją, farmakologiją ir vaizdavimo diagnostiką.
Techniniai pastebėjimai ir biologiniai ryšiai
Kelios techninės detalės sustiprina išvadas: first, pagal panaudotus žymenis myCAF ląstelės išreiškia specifinius baltymus ir matricą modifikuojančius enzimus, kurie keičia ekstraląstelės matricą (ECM), palengvindami neuritų įaugimą; antra, kalcio signalizavimo protrūkis fibroblastose veikia per tam tikrus jonų kanalus ir G baltymų susietus receptorius, susijusius su adrenerginiais receptoriais; trečia, nervų augimą dar palaiko augimo faktoriai ir chemokinai, kuriuos išskiria myCAFs, pvz., NGF (nervų augimo faktorius) ir CCL chemokinai. Šie tarpininkai – molekulinės ryšio grandys – yra potencialūs taikiniai.
Biologiniu lygiu tai pabrėžia, kad naviko mikroaplinka yra interaktyvus, dinaminiu būdu besivystantis tinklas: navikinės ląstelės, fibroblastai, imuninės ląstelės ir neuraliniai elementai sudaro tarpusavyje persipynusias sąveikas. Tokios sąveikos leidžia navikui išnaudoti vietinius resursus, apsaugoti save nuo imuninės sistemos ir sukurti palankią mechaninę ir cheminę aplinką invazijai ir metastazėms. Todėl plataus profilio terapijos, nukreiptos į ekosistemos elementus, o ne vien tik į navikines ląsteles, gali suteikti pranašumą pavėluotai diagnozuotoms ligoms, tokioms kaip kasos vėžys.
Diagnostika ir vaizdavimo galimybės
Praktinio pobūdžio diagnostikai reikia patikimų priemonių nervų remodeliavimui nustatyti. Šiuo metu standartiniai vaizdavimo metodai (CT, MR) retai atskiria smulkias nervų infiltracijas ankstyvoje stadijoje. Tačiau pažangios MR sekos, aukštos raiškos nervų traktiografija bei PET tyrimai su tikslesniais radiotraceriais, orientuotais į nervų metabolizmą arba tam tikrus neuronus pritraukiančius baltymus, galėtų padidinti aptikimo jautrumą. Molekuliniai biomarkeriai – kraujo ar skysčių žymenys, rodančios myCAF aktyvaciją arba adrenerginių signalų pėdsakus – taip pat gali būti pritaikyti kaip papildoma skreeningo priemonė.
Reikšminga strategija būtų sukurti kombinuotą skenavimo ir molekulinių testų algoritmą: pavyzdžiui, rizikos grupėms (šeiminė anamnezė, genetiniai predispozicijos žymenys) taikyti molekulinius testus, o teigiamus rezultatus toliau tirti specializuotais vaizdavimo metodais, skirtų neuralinei infiltracijai aptikti. Tokiu būdu būtų galima identifikuoti audinius, kuriuose myCAF–nervų dialogas jau vyksta, ir pradėti profilaktinį arba ankstyvą gydymą.
Expertų įžvalgos
„Anksčiau manyta, kad nervai svarbūs daugiausia skausmui ar vėlesnei invazijai“, sako seni tyrėjas, dalyvavęs studijoje. „Šis tyrimas apverčia tą požiūrį: nervai yra aktyvūs tumoro mikroaplinkos architektai nuo pat pradžių. Blokuodami jų signalus galėtume taikyti prevencinę strategiją, o ne vien palengvinamąją priežiūrą.“
Norint šiuos atradimus pritaikyti žmonėms reikės sutelktų pastangų. Tyrėjams teks aiškiai nustatyti, kurie signalai yra pats svarbiausi, ar simpatinės veiklos blokavimas paveiks normalią audinių funkciją ir kaip geriausia derinti nervų taikytus vaistus su esamomis gydymo schemomis. Fondai ir pacientų advokatūros grupės jau parodė susidomėjimą, nes nauji kampai gali būti būtini gerinant prognozes vėžiuose, kurie yra žinomi dėl vėlyvos diagnostikos ir ribotos gydymo reakcijos.
Likusi didesnė pamoka yra ta, kad navikai yra ekosistemos. Jie verbuoja, įtikina ir įtraukia aplinkines ląsteles ir sistemas – įskaitant pačią nervų sistemą. Anksti pastebėję šį verbavimą, galime nutraukti „pokalbį" ir užkirsti kelią vėlesniam naviko progresavimui.
Šaltinis: scitechdaily
Palikite komentarą