7 Minutės
Kraujo ženklai: Parkinsono ligos aptikimas prieš simptomus
O ką, jei įprastas kraujo mėginys galėtų nustatyti Parkinsono ligą gerokai anksčiau nei pasireikštų drebulys ar sustingimas? Nauji tyrimai iš Švedijoje esančio Chalmers technologijos universiteto ir Oslo universiteto rodo, kad tai gali būti įmanoma stebint, kaip kraujo ląstelės valdo DNR pažeidimus ir atsako į ląstelių stresą.
Ankstyvoji biologija matoma kraujyje
Tyrėjai sekė genų aktyvumą kraujo mėginiuose iš trijų grupių: sveikų asmenų, pacientų su jau diagnozuota Parkinsono liga ir mažesnės grupės, esančios prodromaliniame etape — kai liga jau prasideda, bet klasikiniai motoriniai simptomai dar nepasireiškė. Per trejus metus jie palygino modelius 188 sveikų kontrolinių asmenų, 393 sergančiųjų pilna Parkinsono forma ir 58 prodromaliniame etape esančių dalyvių. Skirtumai buvo ryškūs.
Genai, susiję su DNR taisymu ir streso atsaku, aktyvavo prodromalinės grupės mėginius. Šie molekuliniai signalai sukėlė matomus pokyčius cirkuliuojančiose kraujo ląstelėse ir, derinami tarpusavyje, leido atskirti prodromalinius atvejus nuo sveikų kontrolinių asmenų su dideliu tikslumu — kai kuriose analizėse priartėta net prie 91 proc. Trumpai tariant: kūno avarinis atsakas į ankstyvas neuronus paveikiančias problemas atsispindi kraujyje.
Įdomu tai, kad tos pačios streso susijusios molekulinės parašai daugiausia nebuvo matomi pažengusios Parkinsono ligos atveju. Atrodo, kad ląstelės anksti suaktyvina gynybinę programą, o vėliau šis signalas nuslopsta ligai progresuojant. Toks modelis rodo ribotą langą, kuriuo intervencijos gali būti veiksmingiausios.
Šioje dalyje svarbu pabrėžti kelis metodologinius niuansus: tyrimai naudojo kraujo ląstelių transkriptomikos analizę (pvz., RNR išraiškos profiliavimą), kelių genų rinkinių modelius ir statistinius algoritmus, skirtus atskirti signalą nuo biologinio triukšmo. Dėl to pastebėti skirtumai nėra vien tik pavienių genų iškilimai — tai sudėtingi, tarpusavyje susiję molekuliniai modeliai.
Be to, tyrėjai atliko jautrumo analizę, koreguodami amžių, lytį, lėtines ligas ir vaistų vartojimą, kad sumažintų galimų confounderių įtaką. Tai sustiprina išvadų patikimumą, tačiau reikalinga platesnė reprodukcija, kad būtų galima atmesti populiacijos specifinius pokyčius ar mėginių paėmimo šališkumus.
.avif)
Kodėl DNR taisymas ir ląstelių stresas svarbūs
Parkinsono liga pasižymi lėtiniu dopaminą gaminančių neuronų nykimu, kas galiausiai sutrikdo judėjimą, kognityvines funkcijas ir atmintį. Mokslininkai jau ilgą laiką įtaria, kad sumažėjusi ląstelių atsparumo (resiliencijos) geba — gebėjimas tvarkyti oksidacinį stresą ir taisyti DNR pažeidimus — prisideda prie šio neuronų sunykimo. Šis tyrimas sieja minėtas ląstelines reakcijas su aptinkamomis kraujo parašais, sujungdamas smegenų biologiją su lengviau prieinamu periferiniu testu.
Tiriant genų išraišką kraujyje, mokslininkai gauna praktišką sisteminių atsakų apžvalgą, kuri gali atspindėti ankstyvą smegenų patologiją. Galima palyginti su silpnų dūmų signalų skaitymu iš tolimos gaisro vietos: gaisras — smegenyse, dūmai — išmatuojami iš venos.
Konkretesnės mechanistinės įžvalgos: aktyvacija DNR taisymo kelių (pvz., nukleotidų išskyrimo, bazinių pakeitimų taisymo) ir streso atsako programų (pvz., antioksidantinės gynybos, mitochondrijų atsako) gali rodyti, kad neuronuose prasidėjus pažeidimams centrinė nervų sistema siunčia signalus į imuninę sistemą bei kitas periferines ląsteles. Tai leidžia manyti, jog kraujyje matomi pokyčiai nėra atsitiktiniai, o gali atspindėti biologinius procesus, vykstančius ankstyvose neurodegeneracijos stadijose.
„Šie biomarkeriai, atrodo, fiksuoja ankstyvą ligos biologiją ir gali būti išmatuojami iš įprastų kraujo mėginių,“ sako Annikka Polster, biostatistikė iš Oslo universiteto. Jos komanda pabrėžia, kad krauju grįsta atranka galėtų būti pigesnė ir plačiau prieinama, palyginti su smegenų vaizdavimo metodais ar specialistinėmis neurologinėmis apžiūromis.
Sistemų biologas Danish Anwer iš Chalmers universiteto pažymi klinikinę skubą: pasirodžius judėjimo simptomams, jis aiškina, maždaug pusė iki keturių penktadalių svarbių smegenų ląstelių jau gali būti prarasta. Ligai nustatant prodromaliniame etape atsiranda galimybė ankstyvesnėms gydymo intervencijoms — o gal net sulėtinti ar užkirsti kelią tolesniam neuronų nykimui.
Nuo radinio iki testo — kelias į priekį
Paversti tyrimo signalą į kliniškai prieinamą kraujo testą reikalauja papildomų žingsnių. Tyrėjai spėja, kad tai gali užtrukti apie penkerius metus, kol bus parengtas ir patvirtintas diagnostinis testas kasdieniam naudojimui, jei tolesni patvirtinimo ir reguliavimo etapai vyks sklandžiai. Šis laiko tarpas priklauso nuo rezultatų kopijavimo didesnėse ir įvairesnėse populiacijose bei algoritmų, gebančių atskirti ankstyvą ligą nuo normalios biologinės variacijos, tobulinimo.
Net ir esant šiems iššūkiams, potencialios naudos yra aiškios. Kraujo testas yra greitas, santykinai nebrangus ir lengvai plečiamas. Jis galėtų būti naudojamas plataus masto atrankai arba atrinkti kandidatus prevenciniams klinikiniams tyrimams. Kartu su kitais kraujo žymenimis — pavyzdžiui, baltyminiais ženklais, metabolitais ar technikomis, matuojančiomis specifines RNR izoformas — daugiamarkerių panelė galiausiai gali suteikti patikimiausią ekraną.
Tarp pagrindinių etapių link komercinio arba klinikinio naudojimo yra: 1) rezultatų reprodukavimas nepriklausomose kohortose, 2) standartizuotos mėginių paėmimo ir apdorojimo procedūros, 3) klinikinė diagnostinė validacija su aiškiais jautrumo ir specifiškumo rodikliais, 4) reglamentavimo institucijų įvertinimas ir leidimai bei 5) sveikatos priežiūros sistemos diegimo gairės ir išlaidų-naudos analizės.
Taip pat svarbu pabrėžti, kad net ir aukštos tikslumo testas reikalautų aiškios intervencijos strategijos: jeigu testas nustato padidėjusią riziką prodromaliniame etape, turi būti patikimi žingsniai, ką toliau daryti — nuo intensyvesnio stebėjimo iki dalyvavimo prevenciniuose tyrimuose ar gydymo paskyrimo.
Etiniai ir praktiniai klausimai taip pat bus aktualūs: kaip valdyti psichologinį poveikį asmenims, kuriems pranešta apie padidintą riziką, ir kaip užtikrinti prieinamumą bei sveikatos nelygybių mažinimą, kad diagnostika ir prevencija nebūtų pasiekiama tik tam tikroms populiacijos grupėms.
Ekspertų įžvalga
„Dažnai kalbame apie ligos gydymą, bet protingesnis tikslas yra ją aptikti anksčiau, kol ji dar neįsitvirtinusi,“ sako dr. Mira Hayes, neurologė ir klinikinė tyrėja, nedalyvavusi šiame tyrime. „Jeigu kraujo biomarkeriai gali įspėti apie riziką metais anksčiau, klinikiniai tyrimai galėtų persiorientuoti nuo simptomų valdymo link prevencijos. Tai būtų paradigma keičianti poslinkis Parkinsono priežiūroje.“
Sujungus molekulinį atranką su gyvenimo būdo ir farmakologinėmis strategijomis, laikui bėgant gali būti pakeistas požiūris į neurodegeneraciją. Kol kas šie rezultatai suteikia viltingą langą: ankstyvi biologiniai pokyčiai, kuriuos galima išmatuoti, interpretuoti ir galbūt veikti. Svarbu atidžiai sekti validacijos tyrimus — ateinantys metai ir dešimtmetis gali atnešti kraujo testus, kurie pakeis, kada ir kaip nustatoma bei gydoma Parkinsono liga.
Praktiniai patarimai sveikatos specialistams ir tyrėjams, remiantis šiomis išvadomis, apima: integruoti kraujo biomarkerio testavimą į ilgalaikes kohortines studijas, suderinti tyrimų protokolus tarp centrų, investuoti į algoritmų interpretaciją bei kurti aiškias klinikines gaires, kaip elgtis su teigiamais rezultatais prodromaliniame etape.
Galiausiai, nors perspektyvos atrodo viltingos, yra ir rizikų: netikslūs ar per anksti plačiai diegiami testai gali sukelti nereikalingą nerimą, perkomercinimą diagnostikos rinkoje ar klaidingus klinikinius sprendimus. Todėl reikia subalansuoto, moksliniais įrodymais paremtos diegimo strategijos.
Šaltinių patikimumui užtikrinti verta paminėti, kad ši sritis aktyviai plečiasi: kartu su minėtu transkriptomikos požiūriu vystomi ir baltyminiai žymenys, epigenetiniai rodikliai bei skaitmeniniai biomarkerių sprendimai, kurie kartu gali suteikti platesnį ir robustesnį ankstyvos diagnostikos vaizdą. Tokia daugiasluoksnė strategija padidintų diagnostinį tikslumą ir sumažintų klaidingų signalų riziką.
Apibendrinant: kraujo parašai, susiję su DNR taisymu ir ląstelių stresu, siūlo realią galimybę aptikti Parkinsono ligą dar prodromaliniame etape. Toliau einant link praktinio taikymo būtina plataus masto validacija, standartizacija ir aiškios klinikinės gairės, bet potencialas pakeisti ligos aptikimo ir prevencijos laiką yra reikšmingas.
Šaltinis: sciencealert
Palikite komentarą