8 Minutės
Naujas Pietų Korėjos tyrimas prideda netikėtą posūkį į žarnyno ir smegenų sąveikos istoriją: bakterijos, paprastai gyvenančios burnoje, gali kolonizuoti žarnyną, gaminti metabolitus, kurie pasiekia smegenis, ir potencialiai pagreitinti Parkinsono ligos eigą. Tyrimas atseka biocheminį kelią nuo burnos mikroorganizmų iki neuronų pažeidimo ir nurodo naujus prevencijos bei terapijos taikinius.
Nauja publikacija rodo, kad mikroorganizmai, kilę ne iš smegenų audinių, gali daryti įtaką ankstyviems neurodegeneracinės ligos etapams. Išaiškinus biologinį kelią, jungiantį mikrobinę veiklą su neuronų pažeidimu, tyrimas praplečia ir iššaukia tradicinius Parkinsono ligos vystymosi modelius.
Nuo burnos iki žarnyno: kaip dantų ėduonies bakterija gali patekti į smegenis
Parkinsono liga yra progresuojanti neurodegeneracinė būklė, pasižyminti tremoru, raumenų rigidumu, judesių lėtėjimu ir, kaip svarbiausias patologinis požymis, dopamino gaminančių neuronų netekimu. Epidemiologiniai tyrimai jau ilgą laiką nurodė skirtumus žarnyno mikrobiotos sudėtyje tarp sergančiųjų Parkinsono liga ir sveikų kontrolinių grupių, tačiau priežastinius mikrobus ir mechanizmus nustatyti buvo sudėtinga.
Minėtas naujas tyrimas identifikuoja Streptococcus mutans — bakteriją, dažniau siejamą su dantų ėduonimi — kaip vieną iš galimų kaltininkų. Tyrėjai pastebėjo padidėjusią S. mutans koncentraciją žarnyne pacientų, sergančių Parkinsono liga, mėginiuose. Užsiveisusi žarnyne, ši bakterija gamina fermentą, vadinamą urocanate reduktaze (UrdA), ir metabolinį šalutinį produktą, vadinamą imidazolio propionatu (ImP).
Biologinis pereinamumas nuo burnos mikrobiotos prie žarnyno kolonizacijos gali būti skatinamas keliais veiksniais: prastas burnos higienos lygis, dantų ligos, dažna mikrotrauma, antibiotikų poveikis arba bendri rizikos veiksniai, susilpninantys natūralų žarnyno atsparumą. Tyrime atkreiptas dėmesys į galimybę, kad kartais mikroorganizmai, įskaitant S. mutans, iš burnos patenka į virškinimo traktą ir gali išsilaikyti, prisitaikydami prie naujos mikroaplinkos.
Metabolitas, kuris kerta ribas: ImP ir smegenys
Imidazolio propionatas (ImP) yra laikomas esminiu tyrimo siužete. Mokslininkai aptiko didesnes ImP koncentracijas tiek žarnyno turinyje, tiek kraujyje pacientų, sergančių Parkinsono liga, mėginiuose, kas leidžia manyti apie sisteminę cirkuliaciją ir potencialų periferinių metabolitų poveikį centrinės nervų sistemos audiniams.
Mikrobiologiniuose modeliuose, įskaitant kontroliuojamus pelių eksperimentus, komanda parodė, kad S. mutans įvedimas į žarnyną arba genetiškai modifikuotų Escherichia coli įtvirtinimas taip, kad išreikštų UrdA fermentą, padidino ImP kiekį kraujyje ir smegenų audiniuose. Tai suteikia eksperimentinį pagrindą hipotezei, kad mikrobiotinės kilmės metabolitai gali prasiskverbti pro griaučius ir turėti tiesioginį poveikį neuronų sveikatai.
Šiems biocheminiams pokyčiams lydi Parkinsono ligai būdingi patologiniai požymiai: dopaminerginių neuronų nykimas, padidėjusi neurouždegiminė reakcija, sutrikusi motorika ir didesnė alfa-sinukleino agregacija — baltymo, kuris sudaro specifinius proteininius mazgus Parkinsono smegenyse, sankaupos. Tokie rezultatai padeda susieti mikrobinę veiklą su konkretų neuropatologiniu fenotipu.
Be to, tyrimo duomenys palieka atvirą klausimą apie ImP koncentracijos koreliaciją su ligos stadija ar simptomų sunkumu: ar aukštesnis ImP lygis reiškia spartesnį klinikinį progresavimą? Tolimesni ilgalaikiai stebėjimai ir metus trunkančios kohortos galėtų atsakyti į šį klausimą, nustatant metabolitų potencialą kaip prognozinius žymenis (biomarkerius).
Kaip ImP kenkia neuronams?
Laboratoriniai duomenys rodo, kad mTORC1 signalinis kompleksas veikia kaip esminis žingsnis tarpininkaujant ImP žalingam poveikiui. mTORC1 reguliuoja ląstelių metabolizmą, baltymų sintezę ir autografiją — procesus, kurie yra kertiniai neuronų palaikymui. Pernelyg aktyvus mTORC1 sutrikdo šias homeostatines funkcijas, skatindamas uždegimą ir baltymų agregaciją, kas gali prisidėti prie neuronų silpimo ir žūties.
Importanti pastaba iš eksperimento: farmacologinis mTORC1 slopinimas pelių modeliuose sumažino neurouždegimą, sulėtino neuronų netektį ir pagerino motorinę funkciją. Šis faktas jungia mikrobinį metabolitą su potencialiai farmakologiškai taikomu keliu ir siūlo, kad mTORC1 moduliacija galėtų būti viena iš taikinių, skirtų stabdyti arba lėtinti neurodegeneraciją, sukeltą mikrobiologinių veiksnių.
Tačiau reikia pabrėžti, kad mTORC1 yra plačiai įsitraukęs į daugelį ląstelių funkcijų visame organizme. Todėl peroraliniai ar sisteminiai mTORC1 inhibitoriai gali turėti plačių poveikių. Klinikiniai bandymai turėtų įvertinti santykį tarp terapinės naudos ir galimų nepageidaujamų reiškinių, ir apsvarstyti tikslingesnes strategijas — pavyzdžiui, specifinius kelių ar audinių selektyvius moduliatorius arba vietines gydymo formas.
Metabolitų kaupimosi smegenyse schema ir Parkinsono ligos suaktyvėjimas po burnos bakterijų kolonizacijos žarnyne.
Kas atliko tyrimą ir kas vadovavo darbui
Tyrimas yra bendradarbiavimo rezultatas, kurio vadovai — profesorė Ara Koh ir doktorantė Hyunji Park iš POSTECH Gyvybės mokslų katedros, bendradarbiaujant su Sungkyunkwan universiteto medicinos mokykla ir Seulo nacionalinio universiteto medicinos koledžu. Mokslininkų grupė derino žmogaus mikrobiomos analizę, metabolitų kiekybinius matavimus ir griežtai kontroliuojamus gyvūninius modelius, siekiant susieti burnos kilmės mikrobus su smegenų patologija. Pilni rezultatai paskelbti žurnale Nature Communications, suteikiant tarptautinį recenzinį pripažinimą.
„Mūsų tyrimas pateikia mechanistinį paaiškinimą, kaip burnos mikroorganizmai žarnyne gali paveikti smegenis ir prisidėti prie Parkinsono ligos vystymosi“, — teigė profesorė Ara Koh. „Tai išryškina galimybę taikyti žarnyno mikrobiotą kaip terapinį taikinį, siūlant naują kryptį Parkinsono ligos gydymo strategijoms.“
Tyrimo metodai apėmė žmogaus ir gyvūnų modelių derinį: analizuoti pacientų išmatų ir kraujo mėginiai mikrobiologiniais ir metabolitiniais metodais, sekti ImP koncentracijas, identifikuoti UrdA-geną ir jo raišką bei įvertinti neuropatologinius rodiklius pelėse. Tokia daugiapakopė metodika padidina išvadų patikimumą, nes eksperimentiniai rezultatai buvo sutelkti tiek molekuliniu, tiek audinių lygiu.
Prevencijos ir būsimų terapijų implikacijos
Išvados turi dvi plataus masto implikacijas. Pirma, elementarus burnos higienos gerinimas ir dantų sveikatos palaikymas gali turėti didesnį ilgalaikį neurologinį poveikį, nei iki šiol buvo pripažinta. Tai yra subtilus, tačiau praktiškai įgyvendinamas visuomenės sveikatos aspektas: geresnė burnos priežiūra gali sumažinti burnos patogenų įsiskverbimą į žarnyną ir taip galimai mažinti tam tikrų metabolitų gamybą.
Antra, identifikavus ImP ir UrdA fermentą atsiveria kelios terapinės kryptys: užkirsti kelią mikrobinei kolonizacijai žarnyne (pvz., tikslinė probiotikų ar prebiotikų terapija, antimikrobinės strategijos); užblokuoti UrdA aktyvumą veikliosiomis medžiagomis; neutralizuoti ImP periferiniuose skysčiuose arba audiniuose; arba reguliuoti mTORC1 signalizaciją taikant selektyvius inhibitorius. Kiekviena iš šių strategijų reikalauja kruopštaus saugumo ir veiksmingumo vertinimo prieš pritaikant žmonėms.
Be to, tyrimas pabrėžia žarnyno ir smegenų ašies sudėtingumą: mikrobiotinės populiacijos, kilusios vienoje kūno vietoje (pvz., burnoje), gali apsėsti kitą vietą (pvz., žarnyną) ir gaminti metabolitus, kurie sistemingai keliauja ir veikia nutolusias sistemas, įskaitant centrinę nervų sistemą. Tai skatina tarpdisciplininius tyrimus, jungiančius odontologiją, mikrobiologiją, metabolomiką ir neurologiją.
Ekspertų įžvalgos
Dr. Lena Rothman, neuroimunologė didelėje medicinos įstaigoje (komentuoja nepriklausomai), sakė: „Šis straipsnis elegantiškai sujungia kolonizaciją, metabolitų gamybą ir apibrėžtą signalinį kelią. Nors pelių modeliai nėra tobulas žmogaus ligos atitikmuo, ImP ir mTORC1 ryšio identifikavimas suteikia tyrėjams konkrečius taikinius — tiek kaip biomarkerius, tiek kaip terapinius tikslus.“
Ateities tyrimai turės nustatyti, kaip dažnai S. mutans iš tiesų kolonizuoja žarnyną skirtingose populiacijose, ar ImP lygiai prognozuoja ligos riziką arba progresavimą, bei kurios intervencijos yra saugios ir veiksmingos žmonėms. Kol kas šis darbas didina skubą integruoti burnos sveikatą, mikrobiomos mokslą ir neurologiją tiek moksliniuose tyrimuose, tiek klinikinėje praktikoje.
Praktiniu požiūriu verta paminėti, kad tolimesnės studijos turėtų apimti platesnes populiacijas, demografinius skirtumus, ilgalaikius pacientų stebėjimus ir galbūt intervencinius bandymus, skirtus sumažinti S. mutans žarnyno kolonizaciją. Tokie tyrimai padėtų nustatyti, ar koreguojant mikrobiotą galima realiai sumažinti Parkinsono ligos vystymosi riziką arba sulėtinti jos progresiją.
Techninės ir mokslinės pastabos
Tyrimo metu naudoti cheminio metabolito identifikavimo metodai apėmė masės spektrometriją ir chromatografiją, leidžiančią tiksliai kvantifikuoti ImP kiekį biologiniuose mėginiuose. Genetiniai tyrimai identifikavo UrdA geno raišką S. mutans ir kitose bakterijose, o funkciniai eksperimentai su genų perdavimu į E. coli patvirtino fermento vaidmenį ImP gamyboje. Tai pabrėžia, kad tiek genetinės, tiek metabolitinės analizės yra būtinos siekiant atpažinti mikrobiologinius mechanizmus, galinčius turėti klinikinę reikšmę.
Taip pat svarbu pažymėti, kad uždegimas ir baltymų agregacija dažnai veikia kartu, sudarydami uždarą ratą: mikrobiniai metabolitai gali skatinti uždegimą, uždegimas skatina baltymų netinkamą apdorojimą ir agregaciją, o tai dar labiau silpnina neuronų atsparumą. Tokios kompleksinės tarpusavio sąveikos tyrimas reikalauja integruotų sistemos biologijos priemonių, tinkamų modelių ir daugybės duomenų šaltinių.
Išvados ir praktiniai rekomendacijos
Apskritai, ši studija praplečia supratimą apie Parkinsono ligos etiologiją, įtraukdama mikrobiomos kilmės metabolitus ir mechanistinius signalinius kelius. Nors reikia daugiau duomenų iš žmonių tyrimų ir klinikinių bandymų, esami rezultatai rodo kelis galimus taikinius prevencijai ir gydymui, įskaitant burnos higienos skatinimą, mikrobiotos moduliavimą bei molekulinius inhibitorius mTORC1 arba UrdA aktyvumui slopinti.
Praktinė rekomendacija sveikatos priežiūros specialistams ir visuomenei: palaikyti reguliarų burnos sveikatos stebėjimą ir gydymą, skatinti dantų priežiūros įpročius, ir būti atviresniems tarpdisciplininiam požiūriui, kai kalbama apie neurologines ligas. Tokios priemonės gali būti ekonomiškai naudingos ir turi nedidelę riziką, tuo tarpu jos gali turėti teigiamą poveikį ilgalaikei neurologinei sveikatai.
Šaltinis: scitechdaily
Palikite komentarą