7 Minutės
Tyrėjai nustatė, kad rilmenidinas, vaistas, dažnai skiriamas hipertenzijai gydyti, gali pailginti gyvenimo trukmę ir pagerinti sveikatos rodiklius laboratoriniuose gyvūnuose. Šis preparatas atrodo veikiantis kaip kalorijų apribojimo mimetikas ląstelių lygiu — tai kelia viltį, jog jau egzistuojantys medikamentai gali būti pritaikyti siekiant atidėti tam tikrus senėjimo aspektus be griežtų dietų ar ekstremalių gyvenimo būdo pokyčių.
Iš kirminų iki pelių: netikėti ilgėjimo požymiai
Eksperimentuose su Caenorhabditis elegans — mikroskopiniu nematodu, plačiai naudojamu senėjimo tyrimuose — tiek jauni, tiek seni kirminai, gydyti rilmenidinu, gyveno ilgiau ir parodė kelių sveikatos indikatorių pagerėjimą. Stebėti efektai priminė kalorijų apribojimo (angl. caloric restriction) naudą — gerai žinomą intervenciją, kuri ilgina gyvenimo trukmę daugelyje rūšių, tačiau jos išlaikymas ilgainiui sudėtingas ir gali turėti nepageidaujamų pasekmių, tokių kaip plaukų retėjimas, galvos svaigimas arba kaulų tankio sumažėjimas.
Autoriai pažymi, kad poveikis buvo aiškus ir pasikartojantis: rilmenidinu gydyti C. elegans individai ne tik išsaugojo ilgesnį gyvenimą, bet ir pagerėjo judrumas, streso tolerancija bei tam tikri metaboliniai rodikliai, susiję su sveikatos trukme (angl. healthspan). Tokie rezultatai pabrėžia, kad vaistai, veikdami ląstelių energetinius signalus, gali imituoti kalorijų apribojimo efektus be pačios dietos.
„Pirmą kartą gyvūnuose galėjome parodyti, kad rilmenidinas gali prailginti gyvenimo trukmę,“ sakė molekulinės biogerontologijos mokslininkas João Pedro Magalhães iš Birmingamo universiteto. Tyrimas, paskelbtas žurnale Aging Cell, analizavo genų raišką ir fiziologinius pokyčius, atitinkančius kalorijų apribojimo būsenas. Tai suteikia pagrindo manyti, jog mechanizmai, kuriuos moduliuoja rilmenidinas, iš dalies sutampa su tradiciniais senėjimą sulėtinančiais keliais, tokiais kaip mTOR slopinimas, AMPK aktyvacija ir autofiltracijos (autofagijos) reguliacija.
Kaip rilmenidinas gali imituoti kalorijų apribojimą
Molekuliniu lygiu rilmenidinas, regis, keičia ląstelių energetinį signalizavimą taip, kad dalis pokyčių sutampa su kalorijų apribojimo keliu. Tyrėjai pastebėjo panašius genų raiškos pokyčius inkstų ir kepenų audiniuose pelių, kurioms buvo skiriamas vaistas, kas rodo, jog efektas nėra tik nematodų fenomenas ir gali veikti įvairiuose žinduoliuose.
Vienas ypač įdomus atradimas susijęs su receptoriumi, pavadintu nish-1. Kai mokslininkai ištrynė nish-1 geną, rilmenidino gebėjimas prailginti gyvenimo trukmę išnyko. Atkūrus nish-1, šie privalumai sugrįžo, o tai rodo, kad šis signalizacijos mazgas gali būti svarbus tikslas tolimesnėms anti-senėjimo terapijoms. Tokie genetiniai eksperimentai patvirtina mechanistinį ryšį tarp specifinio receptoriaus ir farmakologinio poveikio, kas didina biologinį patikimumą ir suteikia gairių tolesniems tyrimams.
Be to, buvo aptikti pakitimai mitochondrijų funkcijoje, oksidacinio streso žymenų lygmenyse ir metabolinių fermentų reguliacijoje, kurie sudaro nuoseklią hipotezę — rilmenidinas moduliuoja energijos apykaitą, imituodamas kalorijų apribojimo biocheminius signalus. Tai savo ruožtu didina ląstelių atsparumą stresui, pagerina proteostazę ir gali skatinti audinių atkūrimą bei homeostazę su amžiumi.
Kodėl vaistų perorientavimas yra svarbus senėjimo tyrimams
Naujų vaistų kūrimas nuo nulio užtrunka daug laiko ir reikalauja didžiulių investicijų; jau patvirtintų medikamentų perorientavimas (angl. drug repurposing) gali sutrumpinti kelią iki klinikinių tyrimų. Rilmenidinas yra patrauklus praktiniais aspektais: jis vartojamas per burną, plačiai išrašomas ir paprastai gerai toleruojamas. Pranešti šalutiniai poveikiai yra palyginti reti ir dažniausiai lengvi — širdies plakimo pojūtis, nemiga ar mieguistumas nedidelėje dalyje pacientų.
Tačiau pereiti nuo nematodų ir pelių rezultatų prie žmogaus gydymo nėra garantuotas procesas. C. elegans dalijasi daugeliu genetinių kelių su žmonėmis ir dėl to yra vertinamas kaip senėjimo tyrimų modelis, bet jis vis tiek yra evoliuciškai nutolęs. Pelės duomenys stiprina teiginį, tačiau norint įvertinti saugumą ir efektyvumą kaip anti-senėjimo priemonę reikia plataus masto, kontroliuojamų žmogaus tyrimų. Tokie tyrimai turėtų atsižvelgti į dozių optimizavimą, tinkamas populiacijas (pvz., vyresnio amžiaus žmones su tam tikrais rizikos veiksniais), ir ilgalaikį stebėjimą, kad būtų įvertinti tiek pagrindiniai, tiek subtilūs saugumo signalai.
Praktinė klinikinė perspektyva reikalauja susitelkti į kelis aspektus: farmakokinetiką ir farmakodinamiką skirtinguose amžiaus grupėse, galimas sąveikas su kitais vaistais (ypač širdies ir kraujagyslių bei metabolizmo terapijose), ir potenciją esant lėtinių ligų kontekstui. Vis dėlto rilmenidino geras toleravimas esamoje klinikinėje praktikoje sumažina pradinį saugumo barjerą ir padaro jį patraukliu kandidatu į tyrimus dėl senėjimo modulavimo ir sveikatos trukmės (healthspan) didinimo.
Pamokos iš susijusių vaistų
Rilmenidino istorija atitinka augantį susidomėjimą kitų jau egzistuojančių vaistų perorientavimu. Pavyzdžiui, stebimieji metformino tyrimai — plačiai vartojamo diabeto vaisto — parodė, kad kai kuriose kohortose vyresnio amžiaus pacientams gali būti pagerėjusi ilgalaikė išgyvenamumo statistika. Jungtinėse Valstijose atliktas ilgalaikis postmenopauzinių moterų tyrimas nustatė, kad metforminą vartojančios moterys turėjo mažesnę riziką mirti iki 90 metų palyginti su tomis, kurios vartojo kitą diabetą gydantį preparatą, tačiau iš šių stebimų duomenų negalima patikimai išvesti priežastingumo — reikalingi RCT (atsitiktinių imčių kontroliuojami tyrimai).
Tokie pastebėjimai pabrėžia ir perspektyvą, ir ribotumą: dideli stebimų duomenų rinkiniai gali padėti atrinkti kandidatinius vaistus, bet galutinį privalumą senėjimui ar ilgaamžiškumui įrodyti būtini atsitiktinai paskirstyti, kontroliuojami klinikiniai tyrimai. Be to, reikia atsižvelgti į heterogenines populiacijas, skirtingus lyties, etninius ir komorbidumo profilius, kad būtų užtikrintas rezultato taikumas plačiajai visuomenei.
Tokia patirtis taip pat moko, jog nepaisant įdomių retrospektyvių asociacijų, tik mechanistiniai tyrimai ir gerai suprojektuoti klinikiniai bandymai gali patvirtinti, ar tam tikras preparatas tikrai pratęsia ne tik gyvenimo trukmę (lifespan), bet ir sveikų gyvenimo metų skaičių (healthspan), esančius svarbiausiais galutiniais rodikliais pacientams ir visuomenei.
Ką toliau reiškia rilmenidino tyrimai?
Mokslininkai planuoja tolesnius priešklinikinės stadijos tyrimus, kurių tikslas — išsamiai žemėlapiuoti kelius, kuriais veikia rilmenidinas, testuoti dozių diapazonus ir ilgalaikį poveikį žinduolių modeliuose. Jei rezultatai išliks skatinantys, kitas žingsnis būtų kruopščiai suprojektuoti žmogiškieji tyrimai, kurie įvertintų, ar vaistas gali saugiai pratęsti sveikatos trukmę — laikotarpį, per kurį žmogus gyvena geros sveikatos laikotarpius — be nepriimtinų rizikų.
Moksliniai planai apima ne tik standartines saugumo ir efektyvumo išmatuojamas pabaigos taškus, bet ir pažangius biomarkerių rinkinius: epigenetiniai amžiaus žymenys (pvz., „epigenetinės laikrodžio“ metrikos), metabolomikos profiliai, uždegimo žymenys ir funkciniai rodikliai (fizinės ištvermės, kognityvinės funkcijos matavimai). Tokia daugiasluoksnė strategija leis geriau suvokti, ar farmakologinė intervencija veikia plačiai priimtus senėjimo mechanizmus ir ar poveikis yra kliniškai reikšmingas.
„Su globaliai senėjančia populiacija net menkas senėjimo atidėjimas turi didžiulę reikšmę,“ pažymėjo Magalhães. „Vaistų, galinčių prailginti gyvenimo ir sveikatos trukmę, perorientavimas turi didelį, dar neišnaudotą potencialą translacinėje geroscience srityje.“ Ši perspektyva pabrėžia, kad investicijos į klinikinius tyrimus gali sutaupyti sveikatos apsaugos sistemoms ateityje, jei pavyktų sumažinti amžiumi susijusių lėtinių ligų prieinamumą ar sunkumą.
Ekspertų įžvalgos
Dr. Elena Ruiz, geroscience tyrėja, nedalyvavusi tyrime, komentavo: „Šie radiniai yra perspektyvūs, nes jie orientuojasi į saugomas metabolines grandis. Tačiau gyvūnų gyvenimo pailgėjimas ne visada prognozuoja žmogaus rezultatus. Dabar dėmesys turėtų būti nukreiptas į mechanistinius tyrimus, kurie informuotų apie saugius, tikslingus klinikinius bandymus. Jeigu vaistas, panašus į rilmenidiną, saugiai atkartotų kalorijų apribojimo naudą, tai galėtų pakeisti prevencinę mediciną vyresnio amžiaus žmonėms.“
Tarp papildomų ekspertų nuomonių dažnai minima, kad farmakologinis požiūris į senėjimą reikalauja tarpdisciplininio bendradarbiavimo: farmakologai, molekuliniai biologai, klinikai, epidemiologai ir sveikatos politikos specialistai turi kartu vertinti naudą, riziką ir praktinį įgyvendinamumą. Tokia integruota perspektyva geriausiai užtikrins, kad atradimai laboratorijoje turėtų realų poveikį visuomenės sveikatai.
Kol kas rilmenidinas pateikia intriguojantį pavyzdį: jau egzistuojantys vaistai gali turėti netikėto potencialo modifikuoti senėjimo biologiją. Kelias nuo kirmino prie klinikos yra ilgas, bet šis tyrimas prideda svarbų kandidato į ilgai trunkančių terapijų sąrašą. Tolimesni mechanistiniai eksperimentai ir gerai suprojektuoti klininiai tyrimai bus būtini, kad būtų galima tiksliai įvertinti realų rilmenidino pritaikomumą kaip senėjimą modifikuojančią terapiją.
Šaltinis: sciencealert
Palikite komentarą