8 Minutės
Aukšto riebalų kiekio dieta gali tyliai perprogramuoti kepenų ląsteles, stumdama jas į primityvesnę, kamieninėms ląstelėms panašią būseną, kuri žymiai padidina vėžio atsiradimo tikimybę. Nauji MIT ir bendradarbių tyrimai žingsnis po žingsnio atspindi šį ląstelių „sugrįžimą“ ir identifikuoja molekulinius „svirtis“, kuriuos būtų galima taikyti vaistais, kad būtų sustabdytas šis procesas.
Aukšto riebalų kiekio dieta gali perprogramuoti hepatocitus — kepenų pagrindines funkcinės ląsteles — verčiant jas pereiti į kamieninei ląstelei panašią išlikimo būseną, kuri dramatiškai padidina jų vėžio riziką. Tyrėjai teigia, kad šis paslėptas ląstelių statuso pasikeitimas padeda paaiškinti, kodėl nealkoholinė riebalinė kepenų liga (NAFLD) bei uždegiminė jos forma — metaboliškai susijęs steatohepatitas (MASH/NASH) taip dažnai progresuoja į kepenų vėžį, ir nurodo, kaip šį kelią būtų galima nutraukti.
Kaip perteklinis mitybinis riebalų kiekis keičia kepenų biologiją
Riebalinė kepenų liga — vis dažniau paplitusi visame pasaulyje, kartu su nutukimu ir metaboliniais sutrikimais — daro daugiau nei tik riebalų dėmių nusėdimą hepatocituose. Pagal naują MIT vadovaujamą studiją, paskelbtą žurnale Cell, ilgalaikė ekspozicija aukšto riebalų kiekio dietai sukelia platų hepatocitų genų raiškos perprogramavimą. Vietoj to, kad hepatocitai išlaikytų brandžias, specializuotas funkcijas — aktyvią medžiagų apykaitą, baltymų sintezę ir išskyrimą — daugelis jų įjungia genų programas, susijusias su išlikimu streso sąlygomis ir perima labiau neapibrėžtą, progenitorinę arba kamieninę tapatybę.
Šis pokytis trumpuoju laikotarpiu yra adaptacinis: ląstelės, sumažindamos metabolinę apkrovą ir sustiprindamos kelią, blokuojantį programuotą ląstelės žūtį (apoptozę), yra labiau atsparios pasikartojančioms žaizdoms dėl lipidų kaupimosi, lėtininio uždegimo arba toksinų poveikio. Tačiau yra reikšminga kaina — kompromisas. Ląstelės, praradusios brandžias funkcijas ir aktyvinusios proliferacijai palankias programas, tampa arčiau genetinės ir funkcionalios padėties, iš kurios gali kilti navikai. Kitaip tariant, keisdamos tapatybę jos sumažina barjerą, reikalingą piktybinei transformacijai po mutacijų kaupimosi.
Tyrėjai stebėjo šį procesą pelėse, šeriamose aukšto riebalų kiekio dieta, ir naudojo vienaląstelinę RNR sekoskaitą (single-cell RNA-seq), kad palaipsniui užfiksuotų genų raiškos pokyčius. Ši technologija skaito, kuriuos genus kiekviena atskira ląstelė naudoja, leidžiant tyrėjų komandai sukurti detalią žemėlapį, kaip hepatocitai pereina nuo sveikos specializacijos link išlikimą orientuotos tapatybės, kai progresuoja steatozė ir uždegimas. Be to, vienaląsteliniai duomenys atskleidžia heterogeniškumą — ne visos hepatocitų populiacijos reaguoja vienodai; tam tikros subpopuliacijos tampa ypač jautrios reprogramavimui, o kitos išlaiko brandžius profilius.
Molekuliniai aktyvatoriai: kurie genai stumia ląsteles atgal?
Vienaląsteliniai duomenys parodė bangas — nuoseklius pakeitimus laike. Ankstyvose stadijose hepatocitai aktyvino genus, kurie slopina ląstelės mirtį ir leidžia tęsti dalijimąsi, kartu didinant streso atsako ir antiapoptotinius keliuose veikiančių baltymų raišką. Per savaites ir mėnesius tie patys hepatocitai palaipsniui nutildo genus, atsakingus už kasdienes kepenų funkcijas — fermentus, dalyvaujančius lipidų ir angliavandenių apykaitoje, detoksikacijoje ir sekretuotuose baltymuose. Galutinis efektas primena ląstelių sutartį: išgyvenk dabar, atsisakydamas normaliam kepenų veikimui būtinų vaidmenų.
Pagrindiniai transkripcijos veiksniai ir „vaistus pritaikantys" fermentai
- SOX4: įprastai aktyvus embrioninėse audiniuose, bet ne sveikoje suaugusioje kepenyje, SOX4 vėl pasirodo esant ilgalaikiam riebalų stresui. Jo aktyvacija koreliuoja su poslinkiu link mažiau diferencijuotos ląstelės būsenos ir atrodo esanti svarbi šio perprogramavimo varomoji jėga.
- HMGCS2: fermentas, susietas su medžiagų apykaitos keliais ir ketonų sinteze; jo moduliacija buvo išskirta studijoje ir šiandien sulaukia klinikinio susidomėjimo gydant steatozinę kepenų ligą, nes HMGCS2 gali keisti hepatocitų energetinę pusiausvyrą ir atsako į streso signalus būdus.
- Skydliaukės hormonų receptorių keliai: tyrimų komanda nurodo genų programas, reguliuojamas skydliaukės hormonų signalizacijos, ir jau yra vaistų, kurie veikia šiuos receptorius arba yra perorientuojami taip, kad padėtų gydyti sunkią steatozinę ligą (pvz., MASH su fibrozės požymiais). Tokie agentai gali atkurti metabolinius profilius, kurie palaiko brandžią hepatocitų funkciją.
Kadangi transkripcijos faktoriai, pavyzdžiui, SOX4, koordinuoja plačias genų grupes, lemiančias ląstelės tapatybę, jie kalba apie patrauklius, bet sudėtingus terapinius taikinius. Teoriškai blokuojant arba perfokusavus tokius faktorinius tinklus būtų galima užkirsti kelią hepatocitams slysti į jautrią, progenitorinę būseną, kuri paruošia dirvą tumorogenezei. Tačiau transkripcijos faktorių modulavimas kelia iššūkių: reikia išvengti plačių šalutinių efektų, nes šie veiksniai dalyvauja ir kituose audiniuose bei vystymosi procesuose.
Iš pelių modelių į žmones: žmogiški duomenys sutampa
Studija nepateko vien tik į gyvūnų modelius. Tyrėjai išanalizavo žmogaus kepenų audinius, apimančius ligos spektrą nuo ankstyvos steatozės iki fibrozės ir kepenų ląstelių karcinomos (HCC), ir rado atitinkančią programą: pacientams progresuojant nuo ankstyvos riebalinės degeneracijos iki fibrozės ir piktybinio perėjimo, sumažėjo genų, palaikančių sveikas kepenų funkcijas, raiška, tuo tarpu padidėjo pro-išlikimo ir mažiau diferencijuotų būsenų genų aktyvacija. Svarbu tai, kad šie išraiškos modeliai turėjo klinikinę reikšmę — pacientai, kurių navikai arba pažeista audinio zona rodė stipresnę pro-išlikimo programų aktyvaciją, turėjo trumpesnį išgyvenamumą po diagnozės ir dažniau blogesnį ligos eigą.
Laiko linija skiriasi tarp rūšių: MIT pelėse agresyvi liga ir kepenų vėžys dažnai vystėsi per maždaug vienerius metus esant aukštos riebalų dietos poveikiui. Žmonėms progresas yra lėtesnis, bet tęstinis: tyrėjai spėja, kad ląstelių būsenos perprogramavimas, kuris padidina vėžio riziką, gali kauptis per dešimtis metų — dažnai apie 15–25 metus, priklausomai nuo papildomų moduliatorių, tokių kaip alkoholio vartojimas, virusinis hepatitas (B arba C), genetinė polinkis, lytis, amžius, ir nuolatinė mitybos bei gyvenimo būdo įtaka. Šis laipsniškumas paaiškina, kodėl prevencinės intervencijos ankstyvose stadijose gali turėti didelį poveikį ilgalaikei rizikai.
Poveikis prevencijai ir gydymui
Supratimas, kad aukštos riebalų dietos biologiniu požiūriu paruošia hepatocitus vėžiui, perrašo būdą, kuriuo klinikai ir mokslininkai žiūri į riebalinę kepenų ligą. Tai nėra tik riebalų kaupimasis ir uždegimas: tai progresuojantis kepenų ląstelių tapatybės pokytis, kuris mažina barjerą piktybinei transformacijai, kai vėliau atsiranda genų mutacijos arba kiti karcinogeniški insultai. Tokia perspektyva turi kelias praktines pasekmes, susijusias su diagnostika, prevencija ir terapija.
Kelios praktinės implikacijos:
- Ankstyva intervencija: nustatant ir atstatant ląstelių būsenos pakitimus prieš sukaupiant piktybines mutacijas, galima reikšmingai sumažinti kepenų vėžio atvejus. Tai apima geresnį NAFLD/MASH ankstyvą aptikimą, genetinių ir transkripcinių žymenų stebėjimą bei periodinę stebėseną naudojant tiek biocheminę, tiek vaizdinę diagnostiką (pvz., FibroScan, MRT ar cirkuliuojančių RNR žymenų tyrimai).
- Vaistų perorientavimas (drug repurposing): junginiai, jau patvirtinti ar tiriami dėl steatozinės kepenų ligos (įskaitant vaistus, veikiančius skydliaukės hormonų receptorius ir fermentus kaip HMGCS2), gali turėti nuskaitymo riziką mažinančią reikšmę, atkuriant brandžius hepatocitų programas ar slopinant pro-išlikimo signalus. Klinikiniai tyrimai, stebintys genų raiškos pokyčius kaip tarpinį rodiklį, padėtų įvertinti, ar tokios medikamentinės intervencijos sumažina ilgalaikę HCC riziką.
- Svorio mažinimo strategijos ir metabolinės terapijos: gyvenimo būdo pokyčiai — dietos korekcija, fizinis aktyvumas, ir chirurginės intervencijos (pvz., metabolinė barijatrija) — kartu su vaistinėmis priemonėmis, tokiomis kaip GLP-1 receptorių agonistai, kurie skatina svorio mažėjimą ir gerina metabolinį profilį, gali sumažinti stresinius signalus, skatinančius perėjimą į kamieninę būseną. Būsimi ir vykstantys tyrimai tiesiogiai įvertins, ar tokios intervencijos atkuria hepatocitų brandumą ir mažina navikų atsiradimo dažnį.
Eksperto įžvalga
"Šie rezultatai sujungia svarbų spragą tarp epidemiologijos ir ląstelių biologijos," sako dr. Elena Morales, hepatologijos tyrėja, nesusijusi su minėtu tyrimu. "Jau daugelį metų žinome, kad riebalinė kepenų liga didina vėžio riziką, tačiau matydami transkripcines programas, kurios stumia hepatocitus link progenitorinei būsenai, gauname konkrečią mechanistinę priežastį. Tai taip pat suteikia mums molekulinių rankenėlių, kurias galime išbandyti gydymams, galintiems užkirsti kelią šiam tapatybės poslinkiui."
"Jeigu mums pavyks farmakologiškai stabilizuoti brandžią hepatocitų būseną arba atstatyti ją per gyvenimo būdo ir metabolines intervencijas, turėsime geresnes galimybes užkirsti kelią navikams dar prieš jų susidarymą," priduria ji. Tokios strategijos reikalauja integruoto požiūrio — derinant biologinius žymenis, farmakoterapiją ir populiacines prevencines priemones.
Ko tyrėjai planuoja toliau
Tolimesni darbai tiria, ar ląstelių būsenos pokyčiai yra grįžtami. Pagrindiniai klausimai apima, ar mitybos normalizavimas arba metaboliniai vaistai gali sugrąžinti hepatocitus į brandžią tapatybę, ir ar toks perprogramavimas sumažina vėžio atsiradimą gyvūnų modeliuose. Kiti numatyti veiksmai — platesnės klinikinės koreliacijos didesnėse pacientų kohortose, siekiant tikslinti ir patikslinti genų raiškos parašų prognostinę vertę prognozėms ir terapijos pasirinkimui.
Kitas tyrimų kryptis — tikslinių inhibitorių arba moduliatorių kūrimas transkripciniams varikliams, tokiems kaip SOX4. Kadangi transkripcijos faktoriai kontroliuoja daug už jų esančių genų, reikės itin tikslių, lokaliai veikiančių priemonių, kad būtų minimalizuoti nepageidaujami efektyvūs poveikiai ir išsaugota sveikos audinių funkcija. Alternatyvios technologijos, tokios kaip mažos RNR (siRNA) terapijos, CRISPR pagrindu sukurtos reguliavimo strategijos arba nanodalelių pagrindu veikiantys vežėjai, gali suteikti kelią ribotam ir skirtingai nukreiptam poveikiui hepatocituose.
Išvados
MIT vadovaujamas tyrimas peržiūri riebalinę kepenų ligą ne tik kaip riebalų kaupimąsi ir uždegimą, bet kaip aktyvų hepatocitų tapatybės perprogramavimą, kuris sumažina ribą, reikalingą vėžio atsiradimui. Sekdami šį procesą vienaląsteline raiška ir susiedami jį su konkrečiais transkripcijos varikliais bei vaistais pritaikomais tikslais, mokslininkai atveria naujas ankstyvos intervencijos kryptis — nuo vaistų perorientavimo ir metabolinių terapijų iki naujų agentų, nukreiptų į transkripcininę mašiną. Esant būklei, kuri paveikia milijonus žmonių visame pasaulyje, gebėjimas suprasti ir nutraukti šį tylų ląstelių „sugrįžimą“ gali žymiai sumažinti ateities kepenų vėžio naštą.
Šaltinis: scitechdaily
Palikite komentarą