6 Minutės
Nauji tyrimai rodo, kad tam tikra smegenų imuninė ląstelių populiacija gali persijungti į apsauginę būseną, kuri lėtina Alzheimerio ligai būdingus procesus pelių modeliuose. Šios persijungimo mechanizmo supratimas gali nurodyti imunoterapijos kelius, kurie skatintų smegenų pačias gynybines ląsteles kovoti su ligos progresavimu.
Kai gynėjai tampa saugotojais: mikroglijų netikėtas vaidmuo
Mikroglijos yra smegenų rezidentinės imuninės ląstelės: jos pašalina atliekas, formuoja ir „apkarpo" sinapses bei reaguoja į traumą ar patologiją. Alzheimerio ligos kontekste jų aktyvumas atrodo prieštaringas — kartais mikroglijos pašalina toksinius baltymus, kitais atvejais jos gali sustiprinti žalingą uždegiminę reakciją ir taip papildomai prisidėti prie neurodegeneracijos. Tarptautinė mokslininkų komanda, vadovaujama neuromokslininkės Pinar Ayata iš Icahn School of Medicine, detaliai žemėlapiavo, kaip mikroglijos persijungia tarp šių priešingų funkcinių režimų pelių Alzheimerio modeliuose.
Naudodami pažangias molekulines profilavimo technologijas (įskaitant vienaląstelinį transkriptoomikos sekoskaitą) ir labai raiškų in vivo vaizdavimą, tyrėjai nustatė, kad mikroglijos, migruojančios link amyloidų beta (amyloid-β) baltymų sankaupų — vieno pagrindinių Alzheimerio požymių — gali pereiti į išskirtinę neuroprotektyvią būseną. Tokioje konfigūracijoje ląstelės sulėtina amyloidų kaupimąsi ir riboja tau baltymų agregaciją, du toksiškus baltymų procesus, kurie labiausiai siejami su kognityvinės funkcijos praradimu. Be to, išplėstinis molekulinis profilis parodė, kad apsauginė mikroglijų fenotipinė būsena susijusi ne tik su baltyminių sankaupų valdymu, bet ir su metaboliniais pokyčiais, antimikrobiniu atsaku, bei signalinėmis sankomis, kurios mažina žalingą uždegimą ir palaiko sinapsų stabilumą.
Mikroglijos (žalia) reaguoja į amyloid-β plokšteles (mėlyna) pelės smegenyse.
PU.1 ir CD28: molekulinis apsaugos parašas
Apsauginės mikroglijos turi dvi svarbias molekulines ypatybes: sumažintą transkripcijos faktoriaus PU.1 lygį ir padidintą CD28 receptoriaus raišką, kuris tradiciškai siejamas su periferinių T ląstelių aktyvacija. Kai mikroglijos išreiškia šį molekulių derinį, jos, atrodo, yra geriau pasirengusios apriboti amyloidų-β plokštelių augimą ir slopinti tau baltymų susitelkimą pelių eksperimentuose. Šis atradimas suteikia molekulinę „ženklinimo" sistemą, pagal kurią galima atpažinti arba skatinti apsauginį mikroglijų fenotipą.
Kad patikrintų priežastingumą, mokslininkai genetiniu būdu sumažino CD28 gamybą pelių smegenyse. Ši manipuliacija sugrąžino mikroglijas į uždegimą skatinantį režimą: padaugėjo amyloidų plokštelių, susilpnėjo neuroprotektyvus fenotipas ir akivaizdžiai išryškėjo ligos paūmėjimas. Tokie priežastiniai duomenys sustiprina argumentą, kad CD28 ir PU.1 raiška yra reikšmingi veiksniai, lemiantys, ar mikroglijos veikia kaip smegenų sergėtojai, ar kaip agresyvūs uždegimo skleidėjai.
Žmonių genetiniai duomenys papildomai palaiko šią biologiją: asmenys, turintys natūralių variantų, mažinančių PU.1 raišką specifinėse smegenų ląstelių populiacijose, linkę išsivystyti Alzheimerio ligą vėlesniame amžiuje nei vidurkis. Ši koreliacija siūlo įtikinamą mechanistinį ryšį tarp genų variacijų ir ligos pradžios laiko, o tai yra svarbu kuriant prognozavimo biomarkerius ir personalizuotos medicinos strategijas.
Ką tai reiškia terapijoms ir tolimesniems tyrimams
Paversti mikroglijas ilgalaikiais apsauginiais agentais yra patraukli idėja naujoms Alzheimerio gydymo strategijoms, tačiau tai yra sudėtinga ir reikalauja atsargumo. Alzheimerio liga yra daugialypė patologija — genetika, aplinka, kraujagyslių sveikata, metabolizmas ir senėjimas visi prisideda prie ligos atsiradimo ir progresavimo. Todėl bet kuri sėkminga terapija greičiausiai turės taikyti kelis tikslus vienu metu arba derinti imuninę modulaciją su kitais intervenciniais metodais, pvz., antikūnų terapija, tau taikomais mažosiomis molekulėmis ar gyvenimo būdo pakeitimais, skirtais rizikai mažinti.
- Imunomoduliacija: Kuriant vaistus ar biologinius preparatus, kurie padidina CD28 signalizaciją mikroglijose arba tiksliai moduliuoja PU.1 lygį, galima stumti ląsteles link apsauginio fenotipo. Tai gali apimti monokloninių antikūnų, mažųjų molekulių arba genų reguliavimo strategijas, įskaitant vektorių ar RNR pagrindu veikiančius metodus.
- Saugumas ir specifika: Terapijos privalo vengti plačios imuninės sistemos aktyvacijos, kuri gali pabloginti neuroinflamaciją ir sukelti nepageidaujamų pasėkmių. Todėl būtina sukurti selektyvias priemones, kurios veikia tik smegenų mikroglijas arba konkrečias jų signalines grandines, neaktyvuojant periferinės imunės reakcijos.
- Vertimas į žmones: Pelės mikroglijos ir žmogaus mikroglijos yra panašios, bet ne identiškos — patvirtinti, kad toks pats apsauginis programavimas egzistuoja žmonėse, yra esminis kitas žingsnis. Tai reikalauja analizės žmogaus smegenų audiniuose, naudojant vienaląstelinį/RNA-seq profilį, posmortem medžiagą ir alternatyvius modelius, tokius kaip organoidai ar žmogaus iPSC kilmės mikroglijų modeliai.
Tyrime cituojami ekspertai pabrėžia tiek pažadą, tiek atsargumą. Icahn School of Medicine tyrėja Anne Schaefer atkreipia dėmesį, kad mikroglijos „nėra vien tik destruktyvios dalyvės Alzheimerio ligos procese — jos gali tapti smegenų saugotojomis", tuo tarpu genetikas Alison Goate teigia, kad šis darbas padeda paaiškinti, kodėl žemesnis PU.1 lygis susijęs su sumažinta Alzheimerio rizika. Rockefellerio universiteto epigenetikas Alexander Tarakhovsky sieja atradimą su platesniu imuninės reguliacijos kontekstu ir siūlo, kad smegenų apsauginės mikroglijos atspindi tam tikras reguliuojančių T ląstelių (regulatory T cells) savybes, pastebimas kituose organizmo audiniuose. Tokia analogija gali būti vertinga formuojant naujas immunoregulacines terapijas, kurios imituoja arba praplečia šiuos natūralius apsaugos mechanizmus.
Ekspertų įžvalgos
„Šis tyrimas prideda svarbų fragmentą prie Alzheimerio mįslės, parodydamas, kaip smegenų imuninė tapatybė gali būti naudinga, o ne vien tik žalinga“, sako daktarė Maya Elfenbein, neuroimunologė ir mokslinė komunikatorė. „Dabar iššūkis dvigubas: įrodyti, kad tas pats mechanizmas veikia žmonėse, ir sukurti tikslines priemones, leidžiančias perjungti mikroglijas į apsauginę būseną neprovokuojant kenksmingos uždegiminės šuolio reakcijos."
Ateityje šie tyrimai atveria kelią imunoterapinėms strategijoms, kurios gydytų Alzheimerio ligą ne tik pašalindamos baltymines sankaupas, bet ir perprogramuodamos smegenų pačias imuninės sistemos ląsteles. Toks požiūris galėtų papildyti antikūnų terapijas, mažąsias molekules, taikančias tau baltymus, bei prevencines priemones, kurias sudaro mityba, fizinis aktyvumas ir kiti gyvenimo būdo aspektai, skirti rizikai mažinti ir kognityviniam atsparumui stiprinti.
Nors mikroglijų gynybinis mechanizmas yra natūrali kliūtis ligos progresui, autoriai pabrėžia, jog vien tik jis nepakanka sustabdyti Alzheimerio ligos progresavimą. Vis dėlto, jei paversti mikroglijas „apsauginėmis" būtų įmanoma žmonėse, tai suteiktų galingą papildomą įrankį Alzheimerio tyrimų ir gydymo arsenale. Reikalingi tolimesni bandymai, įskaitant ilgalaikes saugumo studijas, biodistribucijos tyrimus ir klinikinius vertinimus, kad būtų įvertintas toks metodo poveikis žmonėms su skirtingais ligos etapais ir genetinėmis rizikomis.
Praktiniai šios paradigmos įgyvendinimo žingsniai gali apimti kelias sankirtas: (1) aukštos raiškos molekuliniai tyrimai, nurodantys tikslias signalines grandines, kurias reikia moduliuoti; (2) biologinių arba mažųjų molekulių kandidatų kūrimas, skirtas CD28/PU.1 balansui palaikyti; (3) žmogaus audinių modeliai ir klinikiniai biomarkeriai, leidžiantys stebėti mikroglijų reakciją ir saugumą; (4) deriniai su kitomis terapijomis siekiant daugiataškio poveikio. Visa tai reikalauja tarpdisciplininio bendradarbiavimo tarp genetikos, neuroimunologijos, farmacologijos ir klinikinės neurologijos ekspertų.
Galiausiai verta paminėti, kad šio tipo tyrimai skatina platesnį požiūrį į neurodegeneracinių ligų gydymą: į terapiją žiūrėti ne tik per vieno baltymo ar vienos grandies prizmę, bet kaip į sisteminę sąveiką tarp imuninės sistemos, neuronų, glių ląstelių, kraujagyslių ir metabolinių veiksnių. Tik tokio masto integracija gali padėti sukurti veiksmingas, saugias ir ilgalaikes intervencijas pacientams, sergantiems Alzheimerio liga arba turintiems padidintą riziką ją išsivystyti.
Šaltinis: sciencealert
Palikite komentarą