7 Minutės
Japonijos mokslininkai praneša, kad geriamasis argininas – aminorūgštis, kuri jau naudojama krūtinės skausmui ir padidintam kraujospūdžiui gydyti – išvalė amiloid‑beta (Aβ) baltymų sankaupas pelėse ir vaisių musių modeliuose. Šie rezultatai, paskelbti žurnale Neurochemistry International, rodo pigų ir klinikinėje praktikoje saugų kandidato profilį tolesniems tyrimams, siekiant paveikti vieną iš pagrindinių molekulinių Alzheimerio ligos požymių.
Kodėl argininas gali taikytis į baltymų sankaupas
Amiloidinės plokštelės – klampios baltymų agregacijos, ilgai siejamos su Alzheimerio ligos patologija – kaupiasi tarp neuronų ir yra susijusios su sinapsių disfunkcija bei ląstelių mirtimi. Amiloid‑beta (Aβ) peptidai, kurie sudaro šias plokšteles, linkę netinkamai sulipti į fibrilinius junginius ir sudaryti stabilias, išorines intraneuronalines sankaupas, kurios trikdo normalią smegenų funkciją.
Argininas anksčiau buvo aprašytas kaip „cheminis chaperonas“ – nedidelė molekulė, kuri padeda baltymams taisyklingai susiklostyti arba užkerta kelią jų neteisingam susilankstymui ir sukibimui. Toks poveikis turi reikšmę proteinų homeostazei (proteostazei) ir gali mažinti potencialiai toksiškų oligomerų susidarymą. Be to, keli anksčiau atlikti tyrimai nurodė, kad argininas gali pereiti kraujo‑smegenų barjerą (angl. blood–brain barrier), kas yra svarbus aspektas planuojant neuroaktyvių vaistų tiekimą į centrinę nervų sistemą.
Ši savybė yra esminė naujojo darbo prielaida: jei argininas gali ištirpdyti jau susidariusias agregacijas ir tuo pačiu užkirsti kelią naujų sankaupų formavimuisi, tai gali sumažinti vieną ryškiausių molekulinių Alzheimerio požymių. Taip pat svarbu pabrėžti, kad cheminio chaperono funkcija derinama su galimu poveikiu uždegiminiams signalams ir proteazomų/šliaužimo sistemoms, kurios dalyvauja baltymų skaidyme bei tvarkyme.
Tyrimo dizainas: gyvūnai, dozės ir rodmenys
Kindai universiteto kartu su Japonijos Nacionaliniu neurozinių mokslų institutu (National Institute of Neuroscience) komanda veisė patinėlius pelių liniją, genetiškai modifikuotą taip, kad jos vystytų Alzheimerio ligai būdingas amiloidinių Aβ sankaupas. Vietoje injekcijų ar invazinio pristatymo, tyrėjai argininą suteikė papildydami gyvūnų geriamąjį vandenį – geriamasis kelias imituoja, kaip pacientai galėtų vartoti galimą ateities terapiją per burną, ir palengvina ilgalaikį vartojimą laboratorinėmis sąlygomis.
Kartu su pelėmis mokslininkai atliko papildomus eksperimentus su vaisių musių modeliais (Drosophila) ir in vitro bandymus, kad tiesiogiau atsektų arginino poveikį amiloid‑beta agregacijai. Tokios dviprasmiškos, paralelinės priemonės padėjo atskirti sisteminius reiškinius (pavyzdžiui, uždegimo pokyčius, metabolinius efektus) nuo tiesioginio poveikio baltymų sraigtams ir fibrilams. In vitro sąlygos leido kontroliuoti peptidų koncentracijas, joninę aplinką ir matuoti kinetiką, tuo tarpu vaisių musės modelis suteikė gyvų organizmų kontekstą su paprastesne, bet informatyvia biologija.
Argininas sumažino amiloid‑beta klampumą (žalioje spalvoje) vaisių musių modeliuose.
Pagrindiniai radiniai ir biologiniai signalai
Pelės, kurių racione buvo argininas, parodė reikšmingai mažesnį amiloidinių plokštelių nusėdimą smegenyse ir atitiko mažesnio elgesio sutrikimų lygio standartiniuose testuose. Standartizuoti elgesio testai, kaip atminties ir erdvės orientacijos užduotys, kartu su neuropatologiniais įvertinimais rodė statistiškai reikšmingus skirtumus tarp gydytų ir kontrolių grupių, nors efektų dydis ir reprodukuojamumas skirtinguose modeliuose gali skirtis.
Molekulinė analizė atskleidė sumažintą neuroinflammacinių genų ir žymenų aktyvumą – tai rodo, kad gydymas gali atlikti ne tik plokštelių tirpinimo vaidmenį, bet ir slopinti uždegiminius kelius, kurie prisideda prie neuronų pažeidimo. Diagnozuojant uždegimą, tyrėjai fiksavo mažesnį mikroglijų aktyvavimą ir sumažėjusią pro‑uždegiminių citokinų išraišką atskirose smegenų srityse, susijusiose su atminties funkcijomis.
In vitro eksperimentai ir vaisių musių modeliai papildomai patvirtino tiesioginį antiagregacinį poveikį: argininas atrodė gebantis tiek ištirpdyti esamus fibrilus, tiek riboti naujų amiloid‑beta junginių susidarymą. Tokie duomenys palaiko dvigubo veikimo mechanizmo idėją: argininas veikia kaip cheminis chaperonas, mažinantis neteisingą baltymų susilankstymą, ir kaip uždegimo moduliuojanti priemonė, mažinanti antrines patologines pasekmes.
Ką tai reiškia – ir ko ne
Pirmaujantis neuromokslininkas Yoshitaka Nagai apibendrino tyrimo pažadą: „Mūsų tyrimas parodo, kad argininas gali slopinti amiloid‑beta agregaciją in vitro ir in vivo. Išskirtinumas slypi tame, kad argininas jau žinomas kaip klinikinėje praktikoje saugi ir ekonomiška medžiaga, todėl tai labai perspektyvus kandidatas persvarstyti kaip Alzheimerio ligos terapinę galimybę.“
Tačiau autorių ir nepriklausomų komentatorių nuomone, reikalingas atsargumas. Gyvūnų tyrimuose naudotos santykinai didelės arginino dozės; saugi ir veiksminga dozė žmonėms dar nėra nustatyta. Be to, nors pelės ir musės modeliai yra vertingi biologijos tyrimui, jie nėra tobuli žmonių Alzheimerio ligos atvaizdai. Daug intervencijų, kurios veikė pelėse, nepasiteisino vėlesniuose klinikiniuose tyrimuose dėl skirtumų tarp modelių ir žmonių biologijos bei sudėtingos ligos heterogeninės prigimties.
Yra ir platesnė mokslinė diskusija: amiloidinių plokštelių pašalinimas ne visada aiškiai koreliuoja su pažintiniu pagerėjimu pacientuose, todėl kyla klausimų, ar plokštelės yra ligos varikliai ar labiau antriniai žymenys kitų toksiškų procesų. Tokiu atveju arginino papildomi antiuždegiminiai bei proteostazės modulio poveikiai gali būti tokie pat svarbūs, jei ne svarbesni, už patį plokštelių tirpinimą. Remiantis šiuo principu, terapijos, kurios vienu metu veikia kelis patologinius procesus (pvz., agregaciją, uždegimą, oksidacinį stresą), turi didesnį potencialą sukelti reikšmingą klinikinį efektą.
Ekspertų įžvalgos
Dr. Maria Chen, neurofarmakologė, nedalyvavusi tyrime, komentuoja: „Tai elegantiškas ir pragmatiškas tyrimas. Geriamasis vartojimo kelias ir žinomas saugumo profilis daro argininą logišku kandidatu greitam perkėlimui į ankstyvos fazės tyrimus. Vis dėlto klinikiniai pabaigos taškai turi apimti pažintinius rodiklius ir biologinius žymenis, neapsiribojant vien tik plokštelių apkrova, kad būtų galima įrodyti realią paciento naudą.“
Kiti ekspertai pažymi, kad būtina kruopšti dozavimo tyrimų fazė (dose‑finding), farmakokinetikos ir farmakodinamikos (PK/PD) analizė bei saugumo vertinimai žmonėms. Net jei argininas būtų saugus didesnėmis dozėmis trumpuoju periodu, ilgalaikis poveikis, sąveikos su kitais vaistais (ypač vaistais, veikiančiais azoto oksido metabolizmą ar kardiovaskulinę sistemą) ir galimos šalutinės reakcijos turi būti įvertintos.
Kai kurios praktinės prieigos, kurios bus svarbios ateities tyrimuose: optimizuoti dozavimo schemas (vienkartinės didelės dozės vs. nuolatinis mažesnis papildymas), aiškiai nustatyti PK/PD parametrus smegenyse, palyginti oralinio vartojimo efektyvumą su alternatyviais pristatymo būdais ir įvertinti poveikį skirtingoms ligos stadijoms (ankstyvoms, vidutinio sunkumo ar pavėluotoms Alzheimerio stadijoms). Be to, reikšminga bus biomarkerinė analizė, apimanti ne tik plokštelių rodiklius (pvz., PET vaizdavimą), bet ir skysčių biologinius žymenis (CSF, plazmos Aβ formos, tau baltymai, uždegimo žymenys).
Ateities žingsniai apima dozės nustatymą ir saugumo vertinimus žmonėms, po kurių turi būti atsargiai suplanuoti ankstyvos fazės (I–II) klinikiniai tyrimai, kurie matuotų pažinimo rezultatus, amiloidinius ir uždegiminius žymenis bei stebėtų ilgalaikį saugumą. Jei argininas gebėtų sureguliuoti kelis patologinius procesus priimtinai saugiu profiliu, jis galėtų prisijungti prie augančio strategijų portfelio, orientuoto į baltymų neteisingą susilankstymą (protein misfolding) ir neurodegeneracines ligas.
Apibendrinant, nors argininas dar nėra patvirtinta Alzheimerio terapija, šie gyvūnų modelių rezultatai suteikia aiškų pagrįstą priežastį tęsti klinikinius tyrimus. Tyrimas taip pat primena apie perspektyvą pernaudoti gerai žinomas, nebrangias molekules – tai kartais leidžia greičiau pereiti prie klinikinių bandymų nei visiškai naujų junginių kūrimas. Tokia pertvarkymo (drug repurposing) strategija gali pagreitinti naujų gydymo galimybių atsiradimą, ypač kai medžiagos turi ilgą saugumo istoriją ir gerai aprašytą farmakologiją.
Šaltinis: sciencealert
Palikite komentarą