6 Minutės
Tyrėjai identifikavo specifinę CD4 imuninės sistemos ląstelių klasę, kuri atpažįsta ir naikina senescentines ląsteles — vadinamąsias „zombių" ląsteles, kurios kaupiasi su amžiumi ir skatina lėtinį uždegimą. Ben-Gurion universiteto Negevo tyrimai rodo, kad imuninė sistema prisitaiko prie senėjimo, gamindama tikslingas žudikes, kurios padeda kontroliuoti audinių pažeidimus ir palaikyti organų funkcijas.
How the immune system adapts to aging
Ląstelės, kurios patenka į senescentinę būseną, nustoja dalytis, tačiau išlieka aktyvios metaboline prasme ir nuolat išskiria uždegiminius signalus bei kitus molekulinius mediatorius, kurie keičia aplinkinę mikroaplinką. Per metus ir dešimtmečius šis procesas — ląstelių senėjimas arba senescentinė būsena — prisideda prie audinių randėjimo, organų funkcijų pablogėjimo ir lėtinio mažo intensyvumo uždegimo, dažnai apibūdinamo kaip „inflammaging" arba uždegiminis senėjimas. Mokslininkai jau seniai įtarė, kad imuninė sistema dalyvauja šių kenksmingų ląstelių šalinime, bet tikslūs imuniniai žaidėjai ir mechanizmai ilgai buvo neaiškūs arba iš dalies suprasti.
Naujame tyrime identifikuotos CD4-Eomes ląstelės — CD4 T pagalbinės ląstelės, kurios išreiškia Eomes baltymą (Eomesodermin), kaip pirmo fronto gynyba prieš senescentines ląsteles. Analizuodami imuniteto ląsteles iš jaunuolių ir senų pelių, mokslininkai aptiko dvi esmines tendencijas: senescentinių ląstelių buvimas skatina CD4 T ląsteles perorientuoti į CD4-Eomes fenotipą, ir genetiniu būdu modifikuotos pelės, kurioms trūksta šių specializuotų ląstelių, kaupė daugiau senescentinių ląstelių. Trumpai tariant, CD4-Eomes ląstelės atrodo kaip adaptacinė atsako forma, susidariusi reaguojant į augantį senescentinių ląstelių naštą, kuri įprastai didėja su amžiumi.
Evidence from experiments and disease models
Tyrėjai atliko funkcinius eksperimentus, kuriuose perkėlė CD4 T ląsteles iš jaunos donorų grupės į tiek jaunus, tiek vyresnius recipiantus ir stebėjo poveikį. Ten, kur buvo įsteikta CD4-Eomes specializacija, senescentinių ląstelių skaičius mažėjo, o audinių pažeidimo žymenys rodė pagerėjimą. Šis apsauginis efektas pasireiškė ne tik fiziologinėje senėjimo aplinkoje, bet ir ligų modeliuose: pelės kepenų cirozės modelyje CD4-Eomes buvimas ribojo inkstų ir kepenų randėjimą bei sumažino senescentinių ląstelių koncentraciją pažeistoje kepenų audinio dalyje.
Atlikti eksperimentai pateikia tiesioginį funkcinių duomenų rinkinį: CD4-Eomes ląstelės padeda kontroliuoti senescentinių ląstelių kiekį audiniuose. Kai šios imuninės specializacijos buvo pašalintos genetiniu būdu, senescentinių ląstelių skaičius išaugo, o tai stiprina idėją, kad ši imuninė pogrupė yra esminė audinių homeostazei palaikyti senstant organizmui. Išsamioje analizėje mokslininkai panaudojo srautinę citometriją, transkriptominį profiliavimą ir audinių histologiją, kad patvirtintų CD4-Eomes identitetą ir funkcines savybes, įskaitant citotoksinių molekulių ir chemokino ekspresiją, kurios reikalingos senescentinių pažeistų ląstelių aptikimui ir eliminavimui.
Be to, tyrime aptartos molekulinės sąveikos: Eomes transkripcijos faktorius, žinomas dėl vaidmens ląstelių diferenciacijoje ir funkciniame aktyvavime, atrodo lemia CD4 limfocitų peregrimaciją link senescentinių vietų ir koreguoja jų gebėjimą išskirti citotoksines molekules. Tai suteikia mechanistinį pagrindą, paaiškinantį, kaip adaptacinis imunitetas gali išlaikyti audinių integralumą ilgesniais laiko tarpais.
Why this matters for anti-aging research
Daugelis atjauninimo strategijų remiasi prielaida, kad senstančios imuninės sistemos „reset'inimas" į jaunatvišką būseną yra raktas į amžinės jaunystės arba senėjimo procesų atstatymą. Ben-Gurion komandos darbai įspėja prieš pernelyg supaprastintą, vieną sprendimą siūlančią nuostatą. Imuninė profilizuota būsena, kurioje yra CD4-Eomes ląstelės, gali būti ypač naudinga vyresnio amžiaus žmonėms, todėl „nulinio" tipo intervencijos, kurios iš esmės išvalo arba pakeičia imuninį peizažą, gali sunaikinti naudingas, adaptacines gynybines priemones.
Pavadavę tyrėjai teigia, kad tikslas neturėtų būti dirbtinai hiperaktyvuota imuninė sistema, bet imuninė atmintis ir funkcija, kuri yra adekvatūs žmogaus gyvenimo etapui — efektyviai pašalinanti senescentines ląsteles, bet neprovokuojanti kenksmingo autoimuninio tipo uždegimo. Tai reiškia, kad precizinės imunoterapijos, skirtos subpopuliacijoms stiprinti ar moduliuoti, gali būti saugesnė ir veiksmingesnė kryptis nei plačiai veikiančios intervencijos.
Iš praktinės perspektyvos ši atradimas verčia permąstyti senėjimo terapijų taktiką: vietoj bendro imuniteto „jauninimo" gali būti naudinga selektyviai sustiprinti arba palaikyti tam tikrus imuninės sistemos elementus, pavyzdžiui, CD4-Eomes pogrupį, siekiant sumažinti senescentinių ląstelių sukeltą audinių disfunkciją. Tokios intervencijos privalo būti subalansuotos — pakankamai aktyvios, kad šalintų kenksmingas ląsteles, bet kartu kontroliuojamos, kad nebūtų skatinamas patologinis uždegimas ar autoimuniniai atsakai.
Next steps and translational prospects
Vis dar lieka svarbių klausimų, kuriuos reikia atsakyti prieš pereinant nuo pelių modelių prie klinikinių taikymų: ar žmonių imuninė sistema generuoja CD4-Eomes ląsteles tokiu pačiu būdu, ir jei taip — kaip genetika, aplinka, infekcijų istorija bei lėtinių ligų buvimas moduliuoja jų aktyvumą bei efektyvumą? Tyrimų komanda planuoja išsamiai žemėlapiuoti CD4-Eomes atsaką žmogaus audiniuose, naudodama daugiadimensinę analizę, įskaitant singlą langelio (single-cell) transkriptomiką, imuninę fenotipavimo metodiką ir funkcinį vertinimą ex vivo, siekiant nustatyti, ar toks pogrupis egzistuoja ir kokiomis sąlygomis jis aktyvėja.
Jei pavyktų sukurti terapijas, kurios saugiai sustiprina CD4-Eomes funkciją arba padidina jų skaičių tiksliniuose audiniuose, tokios priemonės galėtų papildyti esamus metodus kaip senoliziniai vaistai (senolytics), kurie selektyviai naikina senescentines ląsteles. Kombinuotos terapijos, jungiančios imunomoduliaciją su senolitikais arba su imuninės sistemos reketorika (imunoreguliais), galėtų pasiūlyti sinerginį efektą: greitas senescentinių ląstelių pašalinimas kartu su ilgalaikiu imuninės kontrolės palaikymu.
Tačiau mokslininkai pabrėžia atsargumą: pereiti nuo pelių prie žmonių modelių reikia kruopščios validacijos, nepriklausomų reprodukcinių tyrimų ir saugumo vertinimo, nes imuninės manipuliacijos gali sukelti nenorimus „off-target" efektus, įskaitant autoimunines reakcijas arba netgi imunodeficito požymius, priklausomai nuo intervenicijos pobūdžio. Klinikinės fazės tyrimai privalės atidžiai stebėti uždegimo žymenis, audinių funkciją ir ilgalaikes pasekmes.
Kol kas ši atradimas suformuluoja senėjimą kaip dinamišką sąveiką tarp kaupiančios žalos ląstelių lygyje ir imuninės adaptacijos. Tai atveria naują mokslinių tyrimų krypčių lauko dalį, sujungiančią ląstelių senėjimą, uždegimą ir imuninę specializaciją, ir suteikia pagrindą tolesnei biomedicininei inovacijai, kuri galėtų padėti kurti labiau niuansuotas ir perspektyvias intervencijas prieš amžiaus susijusias ligas ir funkcijų nykimą.
Praktiniu lygmeniu, šie rezultatai pabrėžia keletą svarbių taškų mokslininkams ir klinikams: poreikį identifikuoti ir įvertinti žmogaus audiniuose egzistuojančias CD4 pogrupes, plėtoti selektyvias imuninės atminties stiprinimo strategijas, ir kurti saugias kombinacijas su senolitikais bei kitomis terapijomis. Tokios kryptys gali pagerinti audinių regeneraciją, sumažinti lėtinių uždegiminių ligų riziką ir prisidėti prie geresnės senėjimo proceso kontrolės per ateinančius dešimtmečius.
Galiausiai, ši pažanga suteikia reikšmingą kontekstą platesniam senėjimo tyrimų laukui: suprasti, kaip imuninė sistema natūraliai prisitaiko ir kartais apsaugo mus nuo savo pačios ląstelių kauptų žalingų efektų, yra kertinis žingsnis link tikslesnių, saugesnių ir ilgalaikių prieigos modelių, galinčių realiai pagerinti vyresnio amžiaus žmonių sveikatą ir gyvenimo kokybę.
Šaltinis: sciencealert
Palikite komentarą