9 Minutės
Naujas randomizuotas klinikinis tyrimas išbandė, ar padidinus pagrindinės ląstelių energijos molekulės kiekį galima sumažinti ilgalaikius kognityvinius ir fizinius long COVID simptomus. Tyrėjai didelėmis dozėmis skyrė nicotinamido ribozidą (NR), vitamino B3 formą, asmenims, kuriuos kamavo tokie nuolatiniai simptomai kaip smegenų migla, nuovargis ir miego sutrikimai, siekdami ištirti, ar padidinus ląstelinį NAD+ kiekį pasikeis klinikiniai rezultatai.
Why scientists are looking at NAD plus and nicotinamide riboside
Ilgalaikis COVID (long COVID) paveikia milijonus žmonių visame pasaulyje ir dažnai pasireiškia neurologiniais simptomais: atminties praradimais, susikaupimo sunkumais ir sulėtėjusiu mąstymu, kuriuos pacientai apibūdina kaip „smegenų miglą“. Kitos dažnos skundų sritys yra lėtinis nuovargis, miego sutrikimai ir nuotaikos svyravimai. Šių simptomų biologinės priežastys tikėtina yra daugialypės ir sudėtingos, apimančios imuninės sistemos aktyvavimą, uždegimą, kraujagyslių ir krešėjimo pokyčius bei autonominės nervų sistemos disfunkciją. Šie procesai gali vienu metu veikti ir skirtingiems asmenims dominuoti skirtingi mechanizmai, todėl simptomatika ir gydymo atsakas yra heterogeniški.
Tarp ląstelių mechanizmų, kuriuos intensyviai tiria mokslininkai, — energijos apykaitos sutrikimai. Nikotinamido adenino dinukleotidas, sutrumpintai NAD+, yra molekulė, esanti kiekvienoje žmogaus ląstelėje, kuri atlieka centrinį vaidmenį energijos gamyboje, DNR atkūre, imuninėje signalizacijoje ir uždegimo reguliavime. Ankstesni tyrimai parodė, kad virusinės infekcijos ir joms pasibaigęs uždegiminis atsakas gali sutrikdyti NAD+ biologiją, kas gali prisidėti prie ilgalaikių simptomų išsaugojimo. Biocheminiai stebėjimai rodo, kad sumažėjęs NAD+ lygis gali neigiamai paveikti mitochondrijų funkciją, energetinį balansą smegenyse ir raumenų audiniuose bei ląstelių gebėjimą reaguoti į stresą. Dėl to NAD+ atkūrimas tampa patraukliu biologiniu taikiniu gydymo tyrimams.
Nikotinamido ribozidas (NR) yra bioprieinama vitamino B3 forma, kurią ląstelės gali panaudoti NAD+ sintezei. NR prieinamas kaip maisto papildas ir sulaukė dėmesio, nes kontroliuojamose sąlygose gali padidinti NAD+ kiekį kraujyje ir audiniuose. Šis biocheminis poveikis paskatino Mass General Brigham tyrėjus užduoti praktišką klinikinį klausimą: jei saugiai padidinsime NAD+ kiekį žmonėms, kenčiantiems nuo long COVID, ar pagerės jų pažinimo funkcijos arba kiti simptomai? Taip pat svarbu suprasti farmakokinetiką, dozių saugumo profilį ir galimą sąveiką su kitais vaistais ar papildais.
Trial design and who took part
Tyrimą, kuriam vadovavo mokslininkai, įskaitant Chao Yi Wu ir Edmarie Guzm an Velez iš Mass General Brigham, atliko Massachusetts General Hospital ir paskelbė žurnale eClinicalMedicine. Tai buvo randomizuotas, placebu kontroliuojamas tyrimas, vykęs 2021 m. rugpjūčio–2023 m. rugsėjo laikotarpiu. Į tyrimą įtraukti 58 dalyviai, atitinkantys long COVID kriterijus ir pranešę apie kognityvinius arba fizinius simptomus, išlikusius po pirminės SARS‑CoV‑2 infekcijos. Dalyvių atranka remtasi aiškiais kriterijais, siekiant užtikrinti, kad simptomai būtų iš tiesų susiję su ankstesne infekcija, o ne su kitomis ligomis ar ūmiais procesais.
Dalyviai buvo atsitiktinai paskirstyti į dvi grupes. Viena grupė iš karto pradėjo vartoti didelę NR dozę — 2 000 mg per parą 20 savaičių laikotarpiui. Kita grupė pirmąsias 10 savaičių vartojo placebą, o po to pereidavo prie NR kitos 10 savaičių metu (crossover dizainas). Tyrimo aklumas užtikrino, kad nei dalyviai, nei tyrėjai nežinotų, kas vartoja aktyvų preparatą per placebą varžantį laikotarpį; tai sumažino vertinimo ir informavimo šališkumą. Tokia struktūra leido tyrėjams palyginti tiek laikinas, tiek ilgalaikes NR vartojimo pasekmes.
Tyrėjai matavo NAD+ lygius kraujyje ir sekė klinikinius rezultatus naudodami struktūrizuotas apklausas ir pažinimo testus pradiniame taške, po 10 savaičių ir po 20 savaičių. Vertinti simptomai apėmė subjektyvų nuovargį, miego kokybę, nuotaiką ir standartizuotas atminties, dėmesio ir vykdomųjų funkcijų priemones. Be pacientų pranešimų, tyrime buvo numatyta ir biomarker'ių analizė, siekiant susieti biocheminę NAD+ dinamiką su klinikiniais pokyčiais bei išsiaiškinti, ar pradinis NAD+ kiekis prognozuoja gydymo atsaką.
What the results showed
Iš 58 registruotų dalyvių 37 buvo atsitiktinai paskirstyti pradėti NR iš karto, o 21—pradėjo nuo placebų. Tik 18 dalyvių baigė visą protokolą; kiti pasitraukė dėl įvairių priežasčių, įskaitant reinfekciją COVID‑19, persikėlimą, vartojamų vaistų pakeitimus ar įtariamus pašalinius reiškinius. Šis dalyvių praradimas sumažino statistinę tyrimo galią ir ribojo galimybes daryti tvirtas išvadas – tai tipiška mažuose long COVID tyrimuose, kur dalyvių išlaikymas yra iššūkis dėl ligos heterogeniškumo ir simptomų kintamumo.
Lyginant randomizuotas grupes, pagrindiniai kognityviniai rodikliai reikšmingų skirtumų tarp iškart pradėjusios NR grupės ir placebų grupės neparodė. Panašiai pagrindinėje analizėje grupės lygmens rodikliai, skirti nuovargiui, miego sutrikimams ir nuotaikai, reikšmingų skirtumų tarp grupių nerodė. Tai reiškia, kad pagal pirminius analizės kriterijus tyrimas nepatvirtino aiškaus ir statistiškai stipraus NR pranašumo visiems dalyviams vertinant pagrindinius pažinimo galimybių rodiklius.
Tačiau papildomos, post hoc analizės, kuriose buvo sujungti dalyviai, vartoję NR bent 10 savaičių, pasiūlė dėmesio vertus signalus. Didesniame mėginyje asmenys pranešė apie nuovargio sumažėjimą, geresnius miego rodiklius ir mažesnius depresijos simptomus, palyginti su pradinėmis vertėmis po 10 savaičių NR vartojimo. Kai kurie dalyviai taip pat parodė pagerėjimą vykdomosiose užduotyse, rodančiose galimą pažangos sritį planavime, kognityvineje lankstume ir užduočių perjungime tam tikrai pacientų daliai. Šie rezultatai yra eksperimentiniai ir juos reikia interpretuoti atsargiai, bet jie gali nurodyti, kad tam tikriems pacientams NR suteikia klinikinę naudą, ypač toms, kurių simptomai yra susiję su sutrikusia energetine ląstelių apykaita.
Saugumo duomenys yra raminai. Dauguma nepageidaujamų reiškinių buvo lengvi, pavyzdžiui, lengvas mėlynėjimas arba bėrimas, ir tik keli dalyviai nutraukė dalyvavimą dėl pašalinių poveikių. Svarbu paminėti, kad NR papildymas parodė numatomą biocheminį efektą — patikimai padidėjo kraujo NAD+ lygiai tyrimo dalyviams. Tai patvirtina, kad terapinis agentas pasiekė biocheminį tikslą, nors klinikinis poveikis buvo nenustatomas vienareikšmiškai visam dalyvių pogrupiui. Biocheminės sėkmės ir riboto klinikinio efektyvumo derinys dažnai rodo, kad reikia geresnės pacientų atrankos arba kombinacinių terapijų siekiant maksimalaus naudos.
What this means for people with long COVID
Tyrimas neįrodo, kad NR yra universali long COVID kognityvinių skundų priemonė. Randomizuotas palyginimas nerodė aiškios, statistiškai patikimos naudos pagal pagrindinius pažinimo rodiklius, o tyrimas buvo ribotas dėl mažo imties dydžio ir dalyvių pasitraukimo. Vis dėlto eksperimentiniai duomenys siūlo plausibią biologinę ir klinikinę prielaidą: padidinus NAD+ kai kuriems žmonėms gali sumažėti nuovargis, pagerėti miegas ir stabilizuotis nuotaika. Tai ypač aktualu pacientams, kurių simptomai gali būti susiję su sutrikusia ląsteline energetika ar NAD+ išeikvojimu.
Kodėl NR gali padėti vieniems, o ne kitiems? Viena hipotezių kyla iš biologinės heterogeniškumo: long COVID greičiausiai apima kelis sutampančius procesus. Asmenys, kurių simptomus iš dalies lemia sutrikusi ląstelių medžiagų apykaita arba NAD+ trūkumas, gali labiau reaguoti į NR nei tie, kurių simptomus daugiausia sukelia išlikęs uždegimas, kraujagyslių pažeidimai ar autonominės nervų sistemos disfunkcija. Pradiniai NAD+ lygiai, uždegimo laipsnis, lytis, amžius ir gretutinės ligos taip pat gali turėti įtakos atsakui. Šių veiksnių identifikavimas yra būtinas, kad būtų galima tiksliau parinkti pacientus, kurie greičiausiai gaus naudos, ir taip optimizuoti klinikinį pritaikymą.
Next steps for research
Tyrėjai rekomenduoja didesnius, įvairesnius tyrimus, skirtus identifikuoti pogrupius, kurie labiausiai gali reaguoti. Būsimi darbai turėtų stratificuoti dalyvius pagal pradinius NAD+ arba uždegimo žymenis, įtraukti ilgesnį stebėjimo laikotarpį ir derinti objektyvius matavimus, pvz., nešiojamų įrenginių aktyvumo monitoringo duomenis bei biomarkerius, su pacientų pranešamais rezultatais. Tokie multimodaliniai dizainai palengvintų priežastinių ryšių nustatymą ir padėtų tiksliau susieti biocheminį poveikį su klinikiniais pasikeitimais. Be to, verta ištirti derinį NR su priešuždegiminėmis strategijomis arba reabilitacija, siekiant nustatyti, ar tokia kombinacija suteiktų papildomą naudą per skirtingus patologinius mechanizmus.
Mass General Brigham tyrėjai planuoja tolesnes analizės, įskaitant fizinio aktyvumo duomenų, surinktų tyrimo metu, vertinimą bei kitų papildų ar vaistų, kuriuos vartojo dalyviai, įtakos NR efektui išnagrinėjimą. Šios antrinės analizės gali padėti sudaryti hipotezes ir rengti tikslesnius, biomarkeriais grįstus tyrimus, kurie galėtų atsakyti į klausimą, kas gauna daugiausiai naudos ir kodėl. Toks požiūris — biomarkeriais grįsta atranka ir individualizuota medicina — yra perspektyvus žingsnis link efektyvesnių long COVID gydymo strategijų.
Expert Insight
Dr Maria Alvarez, neurologė ir klinikinė tyrėja, nedalyvavusi šiame tyrime, suteikė kontekstą apie rezultatus. „Šis tyrimas yra svarbus žingsnis, nes jis verčia aiškią biocheminę intervenciją į žmogaus tyrimą long COVID pacientų populiacijoje,“ — sakė ji. „Saugumo signalas žadina optimizmą, o eksperimentiniai pagerėjimai nuovargio ir miego srityse siūlo mechanizmą, kurį verta toliau tirti. Tačiau mums reikalingi didesni tyrimai ir geresnė pacientų atranka, kad suprastume tikrąją klinikinę naudą.“
„Pacientams,“ — pridūrė Dr Alvarez, — „tai nėra leidimas savarankiškai skirti dideles papildų dozes be medicininės priežiūros. Vis dar trūksta aiškių įrodymų, kas turėtų išbandyti NR, kokia optimali dozė ir kaip atrodo ilgalaikis saugumo profilis.“
Kliniams gydytojams ir tyrėjams šis tyrimas pabrėžia platesnę tyrimų strategiją: kartu taikyti ląstelių energijos takus, uždegimą ir autonominės disfunkcijos sprendimus, kad būtų galima spręsti multifaktorinę long COVID prigimtį. Tokia integruota taksonomija ir tyrimų metodika padėtų sukurti daugiakomponentes, individualizuotas intervencijas ir pagerintų klinikinį atsaką.
Apskritai NAD+ padidinimas nicotinamido ribozido pagalba yra biologiniu požiūriu pagrįstas ir palyginti saugus metodas, kurį verta toliau tirti. Didelio masto tyrimai su biomarkeriais grįsta atranka ir mažesniu dalyvių netekimu bus esminiai norint nustatyti, ar šis prieinamas papildas gali tapti dalimi įrodymų pagrindu grįstos priemonių lentelės, skirtoje palengvinti nuolatinius long COVID simptomus. Tolesni darbai turėtų apimti ir ekonomiškumo analizę, saugumo magistralinius tyrimus, farmakologinius tyrimus priklausomai nuo amžiaus ir lyties, bei ilgalaikę stebėseną siekiant įvertinti nenuspėjamus ar ilgalaikius poveikius.
Šaltinis: scitechdaily
Palikite komentarą