6 Minutės
Tyrėjai, vadovaujami Misūrio universiteto mokslininkų grupės, identifikavo anksčiau nežinomą genetinį sutrikimą, kuris silpnina nervų ląstelių energetiką ir palaipsniui pablogina judėjimą. Šią naujai apibūdintą būklę pavadino MINA sindromu, ir ji susieja retą mutaciją su motorinių neuronų funkcijos sutrikimu, tuo pačiu atverdama naujas diagnostikos bei gydymo galimybes pacientams, kuriems anksčiau nebuvo aiškios raumenų silpnumo priežastys.
Kuo yra MINA sindromas ir kodėl tai svarbu
MINA sindromas — trumpinys iš Mutation in NAMPT Axonopathy — kyla dėl reta NAMPT baltymo defekto. NAMPT yra esminis fermentas, dalyvaujantis NAD+ sintezėje ir ląstelių energetiniame metabolizme. Kai NAMPT funkcija yra sutrikusi, neuronams tampa sunku generuoti pakankamai ATP energijos, reikalingos ilgiems aksonams palaikyti ir nerviniams signalams perduoti iš nugaros smegenų bei smegenų į raumenis. Šis molekulinis grandinės pažeidimas veikia energetinį pusiausvyrą ir gali sukelti progresuojančius funkcinius defektus motorinėje sistemoje.
Klinikinėje praktikoje pacientai su MINA dažniausiai kreipiasi dėl palaipsniui didėjančio raumenų silpnumo, koordinacijos sutrikimų ir specifinių pėdų deformacijų, kurios gali būti atpažįstamos neurologinio tyrimo metu. Per ilgą laiką motorinė funkcija gali ženkliai blogėti: kai kurie pacientai praranda gebėjimą vaikščioti savarankiškai arba reikalinga pagalba judėjimui. Skirtingai nei daugelis sisteminių genetinių anomalijų, MINA tendencingai labiau veikia motorinius neuronus — tikėtina, kad tai lemia šių ląstelių didelis energijos poreikis ir neįprastai ilgi aksonai, kurie yra ypač pažeidžiami energiškai ribotomis sąlygomis.
Iš fundamentinių tyrimų į paciento diagnozę
Kelias iki šio atradimo remiasi ankstesniais laboratoriniais darbais, kurie parodė NAMPT svarbą neuronus palaikančioms funkcijoms. Dar 2017 metais tyrėjų grupės, kurioje buvo ir Shinghua Ding, darbai demonstravo, kad NAMPT praradimas neuronuose eksperimentiniuose modeliuose sukeldavo paralyžiaus panašius simptomus, o tai rodė sąsajas su gerai žinomomis motorinių neuronų ligomis. Tokie eksperimentai padėjo suformuluoti hipotezes apie tai, kaip sutrikusi NAD+ biosintezė gali prisidėti prie neuromuskulinių sutrikimų patogenezės.
Šis fundamentinis mokslas patraukė klinikinio genetiko dėmesį Europoje: du pacientai su neaiškios kilmės judėjimo problemomis buvo nusiųsti genetiniams tyrimams. Bendros genomikos ir ląstelinės analizės, atliktos Ding komandos kartu su klinikais, patvirtino, kad abu pacientai nešiojo tą pačią NAMPT geną paveikiančią mutaciją. Toks tarpdalykinis bendradarbiavimas leido susieti genetinį pakitimą su klinikine nuotrauka ir suteikė pagrindą pavadinti būklę MINA sindromu.
Gyvūnų modeliai papildė supratimą apie ligos mechanizmus: nors pelės, inžineriniu būdu turinčios šią mutaciją, ne visuomet rodė aiškius judesių sutrikimus, jų nervų ląstelėse buvo fiksuojami tie patys vidiniai energetiniai defektai, kaip ir žmogaus ląstelėse. Tai rodo, kad bent dalis patologinių procesų yra tiesiogiai susiję su ląstelės energetika, o klinikinį fenotipą gali moduliuoti kiti genetiniai ar aplinkos veiksniai. "Nors ši mutacija randama kiekvienoje kūno ląstelėje, ji, atrodo, daugiausia veikia motorinius neuronus," paaiškino Ding; struktūriniai neurono ypatumai ir padidinti metaboliniai poreikiai greičiausiai lemia selektyvų pažeidžiamumą.
Kodėl pacientų ląstelės yra svarbios tyrimams apie retas ligas
MINA istorija pabrėžia pasikartojantį šiuolaikinės genetikos principą: nors gyvūnų modeliai yra neįkainojami biologinių mechanizmų supratimui, pacientų kilmės ląstelės atskleidžia žmonėms būdingus ligos aspektus. Pavyzdžiui, iPSC (indukuotų kamieninių ląstelių) arba fibroblastų tyrimai leidžia tiesiogiai stebėti, kaip konkreti NAMPT mutacija mažina NAD+ prieinamumą, trikdo mitochondrijų funkciją ir palaipsniui silpnina motorinių neuronų atsparumą. Tokie žmogaus ląstelių modeliai suteikia kritinę informaciją apie laiką, intensyvumą ir ląstelinį kontekstą, kuriame vyksta patofiziologija.
Be to, pacientų kilmės ląstelių analizės veikia kaip platforma terapijų bandymams. Tyrėjų komanda jau nagrinėja įvairius būdus, kaip sustiprinti neurono energetiką: vienos strategijos apima NAD+ pirmtakų atkūrimą arba papildymą, kitos — metabolinės paramos stiprinimą per medžiagų apykaitos moduliatorius. Tokie ląsteliniai tyrimai leidžia greitai tikrinti junginių poveikį NAD+ kiekiui, mitochondrijų funkcijai ir neurono išlikimui, todėl tai yra svarbi tarpinių etapų grandis tarp molekulinio atradimo ir galimų klinikinių intervencijų.
MINA sindromo diagnostikos ir tyrimų implikacijos
MINA sindromo identifikavimas praplečia diferencinę diagnostiką pacientams su nepaaiškintu motoriniu silpnumu bei koordinacijos sutrikimais. Genetiniai testai, įskaitant sekančią NAMPT geną, gali padėti klinikams suteikti atsakymus šeimoms, nukreipti klinikinį valdymą ir planuoti ilgalaikę priežiūrą bei fizinę terapiją. Tokie tyrimai taip pat leidžia identifikuoti asmenis, kuriems gali būti naudingi nauji metaboliniai ar genų koregavimo metodai. Atrasta ryšio tarp energetinio metabolizmo sutrikimų ir neurodegeneracijos idėja sustiprina platesnį suvokimą, kad energetiniai defektai gali būti pagrindinis veiksnys daugelyje neurodegeneracinių ligų.
Ateities tyrimų prioritetai apima kelių krypčių planus: efektyviai žemėlapiuoti šios NAMPT mutacijos paplitimą skirtingose pacientų grupėse ir populiacijose; optimizuoti ląstelines analizės sistemas, kurios būtų jautrios ir pritaikomos didelio masto vaistų skreeningui; bei išsamiai įvertinti, ar įvairios metabolinės terapijos gali atstatyti arba apsaugoti neurono funkciją priešklinikiniuose modeliuose. Klinicistams ir pacientams, susiduriantiems su nepaaiškinamais judesio sutrikimais, MINA siūlo ne tik diagnozės paaiškinimą, bet ir naują vilties kryptį — tyrimų, skirtų metabolicinei regeneracijai ir neuroprotekcijai, kryptį.
Be to, atradimas skatina platesnį diskursą apie tai, kaip genetiniai tyrimai, tarptautinis bendradarbiavimas ir tarpdisciplininės komandos gali kartu greičiau identifikuoti ir aprašyti retas neurologines ligas. MINA pavyzdys rodo, kad koordinuoti klinikiniai atvejai, jungiant genominius duomenis su ląsteliniais ir gyvūnų modeliais, gali atskleisti tikslius molekulinius mechanizmus ir sukurti pagrindą personalizuotoms terapijoms. Tokia integruota mokslinė ir klinikinė veikla yra esminė, norint pasiekti reikšmingų pokyčių retų ligų srityje.
Galiausiai, MINA sindromas primena sveikatos priežiūros specialistams ir tyrėjams apie svarbą galvoti ne tik apie vienos ligos simptomus, bet ir apie pagrindinius ląstelinius procesus — pavyzdžiui, NAD+ metabolizmą, mitochondrijų funkciją ir aksono palaikymą — kurie gali būti bendra grandis keliuose, iš pirmo žvilgsnio nesusijusiuose, klinikiniuose sindromuose. Tokia perspektyva padeda formuoti diagnostinius algoritmus ir nukreipti terapinę plėtrą link intervencijų, kurios atkuria ląstelės energetinį balansą ir palaiko ilgaamžę motorinių neuronų sveikatą.
Šaltinis: scitechdaily
Palikite komentarą