Vėžio baltymas BRAF kaip nervų skausmo stiprintuvas

Įsivaizduokite molekulę, žinomą dėl to, kad ji skatina navikų augimą, kuri tyliai prisideda prie to, kad žmonės kenčia nuo skausmo. Skamba neįtikimai. Tačiau Teksaso universiteto MD Anderson vėžio centro tyrėjai rado įrodymų, kad BRAF, baltymas, kurį dauguma klinicistų sieja su vėžio biologija, atlieka centrinį vaidmenį molekuliniame kaskade, galinčiame paversti ūmų nervo sužalojimą lėtiniu, sunkiai gydomu skausmu.

Tyrėjai atskleidė netikėtą BRAF vaidmenį molekuliniuose pokyčiuose po nervo pažeidimo; BRAF yra baltymas, geriau žinomas dėl tam tikrų vėžių skatinimo.

BRAF labiausiai žinomas kaip ląstelės viduje veikiantis jungiklis, kontroliuojantis augimą ir išlikimą. Navikuose šis jungiklis dažnai būna nuolat įjungtas. Nervų sistemoje nauji darbai rodo, kad BRAF gali perstumdyti signalizaciją pažeistuose jutiminiuose neuronuose, todėl į stuburo smegenis pasiekiantys skausmo signalai tampa sustiprinti ir ilgalaikiai.

Kaip vėžio baltymas užvaldo skausmo grandines

Neuropatinis skausmas atsiranda, kai nervai yra pažeidžiami dėl traumos, ligos ar gydymo, pavyzdžiui, chemoterapijos. Jis gali pasireikšti padidėjusiu jautrumu lietimui, slėgiui ar karščiui. Įprasti analgetikai dažnai nesugebėja atkurti normalaus jutimo. Tokia nesėkmė pabrėžia biocheminių sužadinimo veiksnių supratimo svarbą.

MD Anderson komanda sutelkė dėmesį į NMDA receptorius, jonų kanalus stuburo smegenyse ir smegenyse, kurie reguliuoja sujaudinimo lygį tarp neuronų. Kai NMDA receptoriai tampa hiperaktyvūs po nervo pažeidimo, jie sustiprina skausmą perduodančius kelius. Tyrėjai iškėlė klausimą, ar BRAF prisideda prie šio patologinio stiprinimo.

Shao-Rui Chen, med. dr.

Gyvūnų nervo pažeidimo modeliuose mokslininkai pastebėjo, kad BRAF baltymas migruoja iš periferinių jutiminių neuronų link jų terminalų nugarinio stulpelio dalyje stuburo smegenų. Ten BRAF aktyvavo signalų grandinę, kuri padidino NMDA receptorių aktyvumą. Molekulinis profilis, matytas pažeistuose gyvūnuose, taip pat sutapo su modeliais, aptiktais žmogaus nugaros smegenų audinių mėginiuose, kas rodo, kad mechanizmas gali būti aktualus ir žmonėms.

Mikroskopinis vaizdas, rodantis jutiminius neuronus, pažymėtus kartu su BRAF (žalia) ir CGRP (raudona, mažų neuronų žymuo).

Esami vėžio vaistai sumažina skausmą išankstiniuose bandymuose

Komanda išbandė, ar vaistai, sukurti blokuoti BRAF varomą navikų augimą, galėtų sumažinti skausmo signalus. Du klinikoje prieinami inhibitoriai, vemurafenibas ir selumetinibas, sumažino jautrumą mechaniniams ir terminiams dirgikliams pažeistuose gyvūnuose. Svarbu, kad gyvūnams be nervų pažeidimo šie vaistai nekeitė normalių jutimų reakcijų. Tai rodo, kad poveikis yra specifinis patologinei signalizacijai, o ne bendram nejautrumui.

Genetiniai eksperimentai suteikė nepriklausomą palaikymą. Braf geno ištrynimas sutrumpino padidėjusio skausmo jautrumo trukmę po pažeidimo. Priešingai, priverstinė BRAF veikla sukėlė skausmą primenantį jautrumą net ir be akivaizdžių nervų pažeidimų. Šios priešingos intervencijos stiprina teiginį, kad BRAF yra varomoji jėga, o ne tik atsitiktinis stebėtojas neuropatiniame skausme.

Ką tai reiškia terapijai

• Vaistų pritaikymas kitoms indikacijoms gali paspartinti procedūras, nes BRAF ir MEK inhibitoriai jau patvirtinti onkologijoje.
• Lieka svarbūs klausimai, įskaitant optimalias dozes, vartojimo būdus ir saugumą, kai tikslas yra nervų sistema, o ne navikas.
• Tyrėjams taip pat reikia nustatyti, kodėl BRAF persikelia iš periferinių skaidulų į nugaros smegenis po pažeidimo.

Hui-Lin Pan, med. dr., dakt.

Rezultatai yra preklinikiniai. Šis terminas svarbus. Gyvūnų modeliai yra galingi įrankiai mechanizmams atskleisti ir kandidatų terapijoms nustatyti. Jie negarantuoja, kad vaistai bus saugūs ar veiksmingi žmonių neuropatiniam skausmui gydyti. Vis dėlto čia praktinė nauda aiški: terapinė klasė, kuri jau naudojama vėžio gydymui, galėtų būti pritaikyta greičiau nei kuriant visiškai naują junginį nuo nulio.

Ekspertų įžvalga

„Mintis, kad onkogeniškas signalizacijos mazgas, toks kaip BRAF, gali būti perimtas pažeistų neuronų, yra stulbinanti“, sakė dr. Elena Rossi, neurofarmakologė Kembridžo universitete. „Jei tolesni darbai patvirtins saugią terapinę langą, BRAF arba MEK inhibitorių pritaikymas galėtų suteikti naują galimybę žmonėms, kurių skausmas atsparus įprastiems gydymams. Biologija yra elegantiška. Klinikinis perkėlimas reikalauja kruopštaus dozių nustatymo ir stebėjimo.“

Be tiesioginės terapinės galimybės, tyrimas suteikia konceptualų tiltą tarp vėžio biologijos ir neurobiologijos. Signalizacijos keliai, skatinantys ląstelių augimą, taip pat gali pakeisti sinapsių funkciją. Šis sutapimas gali atskleisti papildomus vaistų taikinius, bendrus abiem disciplinoms.

Išvada

MD Anderson tyrėjai surado įtikinamą kelią, kuriuo BRAF po nervo pažeidimo stiprina skausmo signalus, susiedami periferinių nervų pokyčius su padidėjusiu NMDA receptorių aktyvumu stuburo smegenyse. Preklinikinis šio kelio blokavimas sumažino skausmo jautrumą, o genetinės intervencijos davė papildomus palaikančius rezultatus. Darbas atveria perspektyvų kelią BRAF ir MEK inhibitorių pritaikymui neuropatiniam skausmui gydyti, tačiau prieš gydytojams pradedant svarstyti šiuos preparatus būtini žmonių tyrimai ir tolesni mechanistiniai darbai.

Tyrimas publikuotas žurnale Science Signaling ir jį bendrai vadovavo Shao-Rui Chen, med. dr., ir Hui-Lin Pan, med. dr., dakt. Tolimesni tyrimai turės apibrėžti dozių strategijas, vaistų pristatymo metodus ir saugumo profilius žmonėms.