11 Minutės
1972 m. klinikinėje praktikoje buvo užfiksuotas keistas atvejis: nėščios moters kraujo mėginyje trūko paviršinės molekulės, kurią turėjo visi iki tol žinomi eritrocitai. Daugiau nei penkiasdešimt metų šis trūkumas liko neišaiškinta keistenybe. 2024 m. Jungtinės Karalystės ir Izraelio mokslininkų komanda pagaliau nustatė priežastį ir aprašė anksčiau neidentifikuotą žmogaus kraujo grupių sistemą, susijusią su tuo dingusiu žymekliu.
How a single missing molecule reopened a 50-year case
When most people hear "blood type" they think of ABO and Rh. But human red blood cells wear a wide assortment of proteins and sugars on their surface that act as antigenic ID tags. These antigens tell the immune system which cells are "self" and which are foreign, a distinction that becomes critical during blood transfusion.
In routine testing, more than 99.9% of people carry an antigen known as AnWj. The 1972 patient's erythrocytes lacked that marker, and for years researchers wondered whether this was a laboratory anomaly, a transient condition or the hint of a rare inherited trait.
From genetic sleuthing to naming a new system
Decades of blood-bank records, case reports and painstaking lab work ultimately revealed the molecular culprit: mutations in the MAL gene. MAL encodes a small membrane-associated protein involved in stabilizing cell membranes and facilitating cellular transport. Because the AnWj antigen sits on that protein, the team named the newly defined classification the MAL blood group.
Hematologist Louise Tilley from the UK National Health Service, who led much of the long-term investigation, described the result as "a huge achievement" and a culmination of years of collaborative effort that will improve care for rare patients. Cell biologist Tim Satchwell of the University of the West of England emphasized the practical difficulty: "MAL is a very small protein with some interesting properties which made it difficult to identify and meant we needed to pursue multiple lines of investigation to accumulate the proof we needed to establish this blood group system."
How researchers proved the gene was responsible
To move beyond correlation, the team used functional genetics. They introduced a normal MAL gene into blood cells that were AnWj-negative and observed that these cells began displaying the AnWj antigen. This restoration experiment provided decisive evidence that MAL — and not an unrelated factor — determines the presence of the AnWj antigen.
All patients identified with the AnWj-negative phenotype in the study shared the same MAL mutation when both copies of the gene were affected. Intriguingly, the researchers also found three people who lacked AnWj without carrying the mutation, indicating that some blood disorders or regulatory mechanisms can suppress antigen expression.
Clinical implications: why this matters for transfusions
Blood transfusion depends on matched antigens. If donor and recipient antigen profiles mismatch, antibody reactions can range from mild to life-threatening. Transfusion reactions can be severe.
Although the MAL/AnWj system will affect only a tiny fraction of transfusions — it is extremely rare — identifying it matters because rare mismatches have caused disastrous outcomes historically. Now that the genetic markers underlying the AnWj-negative state are known, laboratories can test whether a patient's phenotype is inherited or the result of antigen suppression. That distinction can flag other underlying medical conditions and guide transfusion strategy for those individuals.
What we still need to learn
Key questions remain. Why does the AnWj antigen appear only after birth? Does the MAL mutation confer any subtle physiological effects beyond changing antigen display? In the cohort studied, no consistent disease or other cell abnormalities were linked to the mutation, but the sample size is small because such cases are so rare.
Future work will address population prevalence, the mechanisms that suppress antigen expression in non-mutated patients, and the best ways to incorporate MAL screening into blood-bank workflows without creating unnecessary testing burdens.
Expert Insight
"Discoveries like this remind us that human biology still holds surprises," says Dr. Amelia Hart, a fictional but realistic transfusion medicine specialist. "For blood services, the challenge is practical: identify those who need special care, make compatible blood available, and do so cost-effectively. Knowing the gene behind a rare antigen lets us develop precise genetic tests that can be used when serology is inconclusive."
For patients who are AnWj-negative due to inherited MAL mutations, genetic testing now offers clarity: inheritance vs. suppression, personalized transfusion planning, and early warning of possible complications. For researchers, the MAL discovery highlights how careful archival data, modern molecular techniques and international collaboration can solve puzzles left unresolved for generations.
1972 m. užfiksuotas atvejis atrodė kaip izoliuotas laboratorinis anomalijos pavyzdys, tačiau vėliau tapo ilgų metų tyrimų ir kraujo bankų archyvų analizės centru. Daugeliui specialistų šis atvejis buvo priminimas, kad ląstelių paviršiuje esančios antigenų kombinacijos yra sudėtingesnės, nei iš pirmo žvilgsnio rodo įprasti ABO ir Rh nustatymai. Kraujo antigens (antigenų) identifikacija — svarbi transfuzijos medicinos, neonatologijos ir imunologijos dalis.
Žmogaus eritrocitų membranoje esantys baltymai ir angliavandeniai veikia kaip imunologiniai identifikatoriai: jie leidžia imuninei sistemai atskirti „savas“ nuo „svetimo“. Tai tampa kritiška, kai pacientams reikia perpylimo — net ir retas antigenas gali sukelti imuninę reakciją, jei donoro ir recipiento profilis nesutampa. AnWj antigenas, kuris paprastai randamas daugiau nei 99,9 % žmonių, šiuo atveju buvo dingęs. Ilgą laiką kyla klausimas, ar tai laikina fenotipo korekcija, laboratorinė klaida ar paveldima ypatybė.
Tyrėjų komandos požiūris apėmė kelis etapus: retrospektyvinę dokumentaciją, serologinius tyrimus, molekulinius genetinius metodus ir funkcinę biologiją. Kraujo bankų įrašai, seni ataskaitų failai ir fragmentiški klinikiniai pranešimai buvo kruopščiai peržiūrėti, kad būtų atsektos bet kokios pasikartojančios sąsajos. Tokia istorinių duomenų analizė dažnai atskleidžia retų reiškinių modelius, kurių vienkartiniai klinikiniai pranešimai nepateikia.
MAL genas, identifikuotas kaip su AnWj antigeno ekspresija susijęs faktorius, koduoja nedidelį membranai priskirtą baltymą, žinomą dėl savo vaidmens ląstelių membranos stabilizavime ir ląsteliniame transportavime. Biocheminiai ir ląsteliniai tyrimai parodė, kad antikūnai, nukreipti prieš AnWj, atpažįsta struktūrą, kurią sudaro MAL baltymas arba jo posttransliacinės modifikacijos. Dėl šios priežasties mokslininkai naujai apibrėžtą sistemą pavadino MAL kraujo grupe.
Praktiniu požiūriu nustatyti, kad antigenas lokalizuotas ant konkretaus baltymo, reiškia, jog galima kurti tiek serologinius, tiek genetinius diagnostikos testus. Serologija išlieka greitas būdas nustatyti antigenų buvimą, tačiau genotipavimas suteikia galimybę atskirti paveldėtą fenotipą nuo laikinų ar įgytų ekspresijos pokyčių, pavyzdžiui, dėl hematologinių ligų, vaistų ar reguliacinių mechanizmų pokyčių.
Funkciniai eksperimentai, kuriuose AnWj-neigiamose ląstelėse buvo įterptas normalus MAL alelis, ir toliau stebėjo antigeno atgijimą, buvo esminis įrodymas. Tokie „komplementacijos“ eksperimentai yra įtakingi, nes jie gali atskleisti tiesioginį ryšį tarp geno ir antigeno išraiškos: jei įvedus geną fenotipas grįžta, galima su dideliu pasitikėjimu teigti, kad genas yra būtinas konkrečios struktūros formavimuisi.
Be paveldimų mutacijų aptikimo, tyrėjai taip pat nustatė pacientų, kurie neturėjo AnWj antgeno, tačiau neturėjo ir identifikuotos MAL mutacijos. Tai rodo, kad antigenų ekspresija gali būti slopinama nepaveldimų mechanizmų — pavyzdžiui, epigenetinių pokyčių, reguliacinių genų sutrikimų, uždegiminių ar neoplastinių procesų. Tokie radiniai turi klinikinę reikšmę, nes serologinis teiginys „antigenas neaptiktas“ nebūtinai reiškia, kad pokytis yra paveldimas ir todėl reikšmingas ilgam laikui.
Transfuzijų medicinos kontekste šis atradimas praplečia retų antigenų ir atitinkamų antikūnų katalogą. Kiekvienas naujas antigenas reiškia papildomą rizikos veiksnį, jei perpylimo praktika nepaiso specifinių suderinamumo poreikių. Net jei MAL/AnWj sistema paveiks vos kelis pacientus iš milijonų, jų klinikinės pasekmės gali būti rimtos: nuo hemolizės iki sunkesnių transfuzinių reakcijų ar sudėtingų nėštumo komplikacijų, jei motinos imuninė sistema reaguoja į vaisiaus antigenus.
Šiuo metu laboratorijos gali taikyti dvikryptį požiūrį: atlikti serologinį testą AnWj atpažinimui, ir esant neaiškiems rezultatams — įjungti molekulinį genotipavimą MAL geno mutacijoms. Genetiniai tyrimai gali būti atliekami naudojant tikslų taikytinį sekoskaitą arba PCR pagrindu veikiančias metodikas, priklausomai nuo to, kiek žinoma apie konkrečias mutacijas. Svarbi praktinė pastaba: rekomenduojama, kad retų antigenų diagnostika vykdoma referencinėse laboratorijose, kurios turi patikrintas kontrolės priemones ir gebėjimą interpretuoti komplikuotus rezultatus.
Moksliniai klausimai, likę neišspręsti, yra svarbūs tiek fundamentinei biologijai, tiek klinikai. Pavyzdžiui, kodėl AnWj antigenas pasireiškia tik po gimimo? Ar ši vėlavusi ekspresija susijusi su plazminiais faktoriais, epoetiniais signalais ar eritrocitų membranos brandos procesais? Atsakymai į šiuos klausimus gali atskleisti naujus aspektus apie eritropoezę ir membranos baltymų reguliavimą.
Kitas esminis klausimas yra populiacijos paplitimas: ar MAL mutacija yra sutinkama tam tikrose etninėse grupėse ar geografinėse populiacijose? Dideli genetiniai duomenų rinkiniai ir populiaciniai genotyping tyrimai padės nustatyti allele dažnį ir identifikuoti rizikos grupes. Tokia informacija yra svarbi kraujo bankams, kad jie galėtų kurti bankus su retomis kraujo vienetų atsargomis arba bendradarbiauti tarptautiniu mastu, jei reikia rasti suderinamą donorą.
Praktiniai diegimo klausimai apima darbo procesų integraciją: kaip MAL testavimą pridėti prie egzistuojančių rutininių kraujo tyrimų neiškraipant laboratorinių išteklių ir nepadidinat nereikalingų tyrimų. Strategija gali apimti keletą sluoksnių: pradėti nuo serologinio ekrano tik pacientams su anamneze, rodančia galimą jautrumą arba ankstesnėms transfuzijoms su neaiškiomis reakcijomis; tada, atlikti genotipavimą, kai serologija neaiški arba pacientas priklauso etninei grupei, kurioje aptiktas didesnis mutacijos dažnis.
Iš tyrimų pusės, MAL atradimas yra pavyzdys, kaip kombinuojant istorinius duomenis, modernias molekulines technologijas ir tarptautinę bendradarbiavimą galima išspręsti ilgai užsilikusias medicinos mįsles. Tai taip pat pabrėžia, jog kraujo grupių sistema nėra statiška kataloginė sistema: nauji antigenai gali būti aptikti, o jų klinikinis svarbumas gali keistis kartu su diagnostikos galimybėmis ir medicininėmis reikmėmis.
Galiausiai, pacientų atžvilgiu MAL/AnWj identifikacija suteikia naują saugumo sluoksnį: paveldimos MAL mutacijos nustatymas leidžia planuoti individualizuotą transfuzinę priežiūrą, suplanuoti suderinamą donorą ankstyvame etape ir stebėti galimus komplikacijas. Tai ypač aktualu pacientams, kuriems reikalingos pakartotinės transfuzijos arba nėščiosioms, kur imunologinės reakcijos gali paveikti vaisių.
Apibendrinant, nors MAL ir AnWj yra retas atradimas kraujo grupių srityje, jo reikšmė apima diagnostikos tikslinimą, transfuzijų saugumo didinimą ir naujų biologinių mechanizmų tyrimus. Tolesni tarptautiniai tyrimai ir laboratorijų tinklų parengimas leis geriau integruoti šią informaciją į kasdienę klinikinę praktiką ir sumažinti riziką pacientams, kuriems pasitaiko ši reta fenotipo variacija.
Pastaba specialistams: svarbu bendradarbiauti su referencinėmis laboratorijomis, dokumentuoti atvejus tarptautinėse duomenų bazėse ir dalintis serologiniais bei genetiniais duomenimis, kad būtų sukurtas nuoseklus žinių bankas apie MAL/AnWj kraujo grupę. Tokiu būdu galima efektyviau rasti suderinamus donorus, sukurti rekomendacijas transfuzinėms procedūroms ir geriau suprasti antigeno biologiją.
Šaltinis: sciencealert
Palikite komentarą