4 Minutės
Fonas: kodėl tai svarbu 1 tipo diabetui
1 tipo cukrinis diabetas yra autoimuninė liga, kai paciento imuninė sistema naikina kasos saleles, gaminančias insuliną. Standartinis gydymas reikalauja visą gyvenimą trunkančių insulino injekcijų ir kruopštaus gliukozės stebėjimo. Viena iš atkūrimo strategijų — pažeistų salelių pakeitimas funkcinėmis donoro ląstelėmis (salelių transplantacija) — ilgą laiką tyrinėta kaip būdas atkurti fiziologinį insulino išsiskyrimą. Tačiau transplantuotoms ląstelėms dažnai nustatoma kaip svetimkūnėms, todėl pacientams skiriami imunosupresantai, kurių vartojimas siejamas su infekcijų ir onkologinių komplikacijų rizika.
Įrodymas žmoguje: genetiškai redaguotos salelės
Viename kertiniame įrodomajame tyrime 42 metų vyrui, sergančiam 1 tipo diabetu nuo penkerių metų amžiaus, buvo suleistos donoro kasos salelės, genetiškai pakeistos taip, kad išvengtų imuninio atpažinimo. Ląstelės buvo įvestos keliomis injekcijomis į raumeninį audinį dilbio srityje. Per artimiausias 12 savaičių implantuotos salelės ėmė reaguoti insulino išsiskyrimu į gliukozės padidėjimą — pavyzdžiui, po valgio — ir svarbiausia, pacientui neprireikė sisteminės imunosupresijos.
Genetinės redagavimo strategija
Tyrėjai prieš transplantaciją panaudojo CRISPR genų redagavimo technologiją, kad į donoro salelių genomą įvestų tris pakeitimus. Du pokyčiai sumažino specifinių antigenų išraišką, kuriuos T ląstelės naudoja atpažindamos ir puolusios svetimas ląsteles, o trečias padidino CD47 baltymo, esančio ląstelės paviršiuje, gamybą — šis baltymas slopina įgimtą imuninį atsaką. Trigubas redagavimo derinys buvo skirtas nuslopinti tiek adaptacinės (T ląstelių), tiek įgimtosios (natūraliųjų žudikų ląstelių ir makrofagų) imuninės reakcijas, nekeisdamas paciento bendro imuniteto.
Ne visos grafto ląstelės turėjo sėkmingus pakeitimus, o ši įvairovė suteikė vidinį kontrolės mechanizmą: neredaguotos ląstelės greitai buvo pašalintos T ląstelių, ląstelės, turinčios tik antigenų mažinimo pakeitimus, vis tiek buvo atakuojamos natūraliųjų žudikų ląstelių ir makrofagų, o tik visi trys pakeitimai turinčios ląstelės išliko pakankamai ilgai, kad išliktų funkcionalios. Pakankamas trigubai redaguotų salelių kiekis grafte palaikė insulino gamybą stebėjimo laikotarpiu.
Pagrindiniai rezultatai ir reikšmė
Tai pirmasis aprašytas žmogaus atvejis, kai genetiškai redaguotos kasos salelės funkcionavo gavėjo organizme be sisteminės imunosupresijos. Ankstesnių išankstinių tyrimų, atliktų primatų ir graužikų modeliuose, rezultatai rodė galimą sėkmę, tačiau iki šiol sėkmingos žmogaus salelių transplantacijos paprastai reikalavo imunosupresijos. Vengiant visą gyvenimą trunkančių imunosupresantų būtų smarkiai sumažinta ilgalaikė transplantuotų pacientų rizika ir išplėsta ląstelių terapijų taikymo sritis.
Už diabeto ribų ši technika rodo potencialą kurti bendrinę platformą, leidžiančią donorines ląsteles ir audinius padaryti mažiau matomus hosto imuninei sistemai. Jeigu metodas pasitvirtins didesniuose tyrimuose ir bus saugus, CRISPR pagrįsta imuninio išvengimo inžinerija galėtų sumažinti arba pašalinti būtinybę taikyti imunosupresiją įvairių alogeninių transplantacijų atvejais.
Susiję pokyčiai ir kontekstas
Lygiagrečios pažangos yra autologiniai metodai, visiškai apeinantys imuninį neatitikimą: pavyzdžiui, neseniai Kinijoje aprašytas atvejis, kai jauna moteris gavo nuo jos pačios kamieninių ląstelių išvestas insuliną gaminančias ląsteles ir pasiekė ilgalaikį gliukozės kontrolę be donoro kilmės imuninės kliūtys. Tiek autologinės ląstelių terapijos, tiek imuninio išvengimo alogeniniai graftai yra aktyvios tyrimų sritys, kiekviena turinti savų privalumų ir techninių iššūkių.
Ekspertų įžvalgos
„Šis rezultatas yra esminis įrodymas konceptui,“ teigia Dr. Elena Martín, transplantacinės imunologijos žinovė. „Antigenų ekspresijos sumažinimas kartu su CD47 padidėjimu sprendžia tiek adaptacinės, tiek įgimtos imuniteto dalis — tai ir yra pagrindinė inovacija. Tačiau reikia didesnių, kontroliuojamų tyrimų, kad būtų patvirtintas efektyvumas, atmesti nepageidaujamus redagavimo klaidų efektus ir įvertinta ilgalaikė sauga.“ Ekspertai pabrėžia būtinybę kruopščiai stebėti galimas netikėtas pasekmes, tokias kaip pakeistas grafto elgesys ar retos imuninės komplikacijos.
Išvados
Aprašytas atvejis žymi svarbų žingsnį link ląstelinio gydymo galimybių 1 tipo diabetui, parodydamas, kad CRISPR redaguotos kasos salelės gali funkcionuoti žmogaus organizme be sisteminės imunosupresijos. Nors rezultatai yra preliminarūs, jie atveria naujas saugesnių ir plačiau pritaikomų ląstelių terapijų kryptis ir parodo būtinybę tęsti klinikinius tyrimus, kad būtų įvertintas ilgalaikis veiksmingumas ir sauga.
Šaltinis: nejm
Komentarai