CD64 atskleidžia alternatyvų T ląstelių AML atpažinimą

Vienas eksperimentas, kuris atsisakė elgtis pagal lūkesčius, sugriaudino vadovėlinę prielaidą apie tai, kaip imuninės ląstelės aptinka vėžį. Mokslininkai tikėjosi, kad pašalinus molekulinius signalus, kuriuos T ląstelės paprastai skaito, leukemijos ląstelės taps nematomos. Vietoje to imuninė ataka tęsėsi.

Viso genomo ekrane CD64 nustatytas kaip svarbus veiksnys neįprastoje T ląstelių sukeltoje leukemijos naikinimo formoje.

Toks atkaklus rezultatas nuvedė Teksaso universiteto MD Anderson vėžio centro tyrėjus keliu, atskleidusiu antrąjį maršrutą, kuriuo T ląstelės gali atpažinti ir sunaikinti ūminę mieloidinę leukemiją (AML). Atradimas, dabar paskelbtas Proceedings of the National Academy of Sciences, rodo CD64, receptorių, paprastai susijusį su ankstyvomis mieloidinėmis ląstelėmis, kaip svarbų elementą anksčiau nežinomame naikinimo mechanizme, kuriam vis tiek reikalingas nepažeistas T ląstelės receptorius.

Netikėtas eksperimentas ir ką jis parodė

Jei pašalinsite pagrindinį histokompatibilumo kompleksą, vėžio ląstelė turėtų dingti iš T ląstelės akiračio. Tai pagrindinė biologija, kurią dauguma imunologų išmoksta anksti: MHC molekulės pateikia peptidų fragmentus, kuriuos T ląstelių receptorius, arba TCR, tikrina. Nėra MHC, nėra atpažinimo. Paprasta.

Šiuo atveju tai nebuvo paprasta. Aktyvintos T ląstelės ir toliau naikino AML ląstelių linijas ir pirmines naviko imtis net po to, kai tyrėjai išjungė MHC molekules. Šis reiškinys pasirodė mėginiuose iš recidyvavusių atvejų ir iš leukemijų, turinčių didelės rizikos mutacijas. Jei tradicinis MHC pateikimas buvo neaktyvus, kaip T ląstelės vis tiek naikino?

Pirmieji įtariamieji buvo natūraliųjų žudikų (NK) ląstelių keliai, nes NK ląstelės gali veikti be MHC. Tačiau kelių su NK susijusių kelių išjungimas nesustabdė T ląstelių atakos. Tada komanda patikrino, ar pats TCR nėra nereikalingas. TCR pašalinimas panaikino naikinimą. Paradoksas buvo aiškus: TCR signalizacija išliko būtina, tačiau atpažinimas nevyko įprastomis MHC priklausomomis taisyklėmis.

CD64 nustatymas genomo masto CRISPR ekrane

Norėdami rasti trūkstamą komponentą, tyrėjai kreipėsi į nešališką viso genomo CRISPR funkcijos praradimo ekraną. Jie redagavo AML ląsteles, pakartotinai jas eksponavo T ląstelėms ir stebėjo, kurie redagavimai leido leukemijos ląstelėms išgyventi ataką. Pagrindinis radinys buvo CD64, kartu su genais, susijusiais su interferono-gama signalizacija.

Pašalinus CD64 iš kitomis aplinkybėmis jautrių AML ląstelių, tos ląstelės tapo atsparios T ląstelių žudymui. Priešingai, įvedus CD64 į ląsteles, kurios paprastai buvo atsparios, jos tapo pažeidžiamos. Šis modelis rodė antrą kelią: T ląstelių sukeltas citotoksinis poveikis, priklausantis nuo CD64 ir aktyvios TCR signalizacijos, bet apeinantis klasikinį MHC priklausomą antigenų pateikimą.

„Sekdami paprastą, nepaaiškintą stebėjimą, mes suabejojome pagrindine prielaida apie tai, kaip T ląstelės gali atpažinti ir nužudyti naviko ląsteles“, sakė Cassian Yee, dr. „Laisvė tirti tai, kas nėra įprasta, skatina inovacijas, ir šis kontraversiškas radinys yra to pavyzdys, turintis plačias pasekmes imuninės rezistencijos įveikimui leukemijoje ir galbūt kituose vėžiuose.“

Cassian Yee, dr.

Kodėl tai svarbu AML gydymui

AML prasideda kaulų čiulpuose ir gali greitai progresuoti. Nors taikytinės terapijos ir kamieninių ląstelių transplantacija pagerino rezultatus kai kuriems pacientams, recidyvas ir imuninė išsisukimas lieka pagrindinės kliūtys. Naviko ląstelės dažnai sumažina MHC ekspresiją, kad išvengtų T ląstelių – tai dažna imuninio išvengimo strategija, kuri silpnina daugelį imunoterapijų.

CD64 priklausomo kelio identifikavimas suteikia dvi tiesiogines implikacijas. Pirma, tai mechanistiškai paaiškina pastebėjimus, kad donorų imuninės ląstelės kartais gali išnaikinti leukemiją po transplantacijos net tada, kai tradicinis antigenų pateikimas yra sutrikęs. Antra, tai atveria potencialų būdą padaryti T ląstelių terapijas stabilesnes, pasinaudojant arba imituojant šiuo alternatyviu atpažinimo maršrutu.

Vis dar lieka svarbių klausimų. Kaip CD64 sąveikauja su molekulėmis, kurios palaiko TCR signalizaciją? Ar CD64 kelias aktyvus kituose vėžiuose, ar jis apribotas mieloidinės kilmės navikams? Ar galima sukurti terapijas, kurios padidintų CD64 ekspresiją naviko ląstelėse arba tiesiogiai įtrauktų CD64 imuninės sinapsės metu?

Eksperto įžvalga

„Tai ryškus pavyzdys, kai biologija nenori tilpti į mūsų lūkesčius“, sakė dr. Elena Marquez, imunologė, nedalyvavusi tyrime. „Klinikiniu požiūriu šis radinys gali pakeisti, kaip mąstome apie atsparumą T ląstelių terapijoms. Jei išmoksime sustiprinti arba išnaudoti CD64 kelią, tai gali suteikti naują svertą kovojant su navikais, kurie slepiasi sumažindami MHC.“

Perėjimas nuo atradimo prie terapijos reikalauja kruopštaus darbo: molekulinių sąveikų žemėlapių sudarymo, saugumo tyrimų ir nustatymo, ar CD64 ašies aktyvavimas nekelia perteklinio uždegimo rizikos. Vis dėlto šis kelias dabar yra aiškiau matomas.

Išvados

MD Anderson studija pertvarko pagrindinį imuninį klausimą: atpažinimas nėra vienas, nepažeidžiamas procesas. T ląstelės gali naudoti alternatyvų kelią, kuriame dalyvauja CD64 kartu su TCR signalizacija, kad surastų ir sunaikintų AML ląsteles net tada, kai tradicinis antigenų pateikimas yra prarastas. Pacientams ir gydytojams, susiduriantiems su recidyvuojančia arba atsparia leukemija, ši įžvalga gali tapti pagrindu naujos kartos imuninių gydymo metodų kūrimui.