5 Minutės
Tyrimo santrauka ir kontekstas
Vašingtono universiteto Medicinos mokyklos Sent Luise tyrėjų grupė praneša, kad FDA patvirtintas miego vaistas lemboreksantas atkūrė sveikesnį miego ritmą ir sumažino tau baltymo sukeltus smegenų pažeidimus neurodegeneracinių ligų pelių modeliuose. Recenzuojamas tyrimas, paskelbtas žurnale Nature Neuroscience, susieja pagerintą miegą su mažesniu nenormalaus tau baltymo kiekiu, sumažėjusia neurouždegimine reakcija ir mažesniais neuronaliniais nuostoliais pelių, linkusių kaupti tau.
Pažįstamas, FDA patvirtintas miego preparatas atstatė sveikesnį miegą ir slopino tau sukeltus smegenų pažeidimus Alzheimerio modelio pelėse, pabrėždamas miego grandinių vaidmenį kovojant su neurodegeneracija. Blokuodamas oreksino signalizaciją, vaistas sumažino nenormalų tau kiekį ir uždegimą — tai požiūris, galintis papildyti anti-amyloidines terapijas. Credit: Shutterstock
Pagrindinė autorė Samira Parhizkar, dakt., ir vyresnysis autorius David M. Holtzman, medicinos daktaras, parodo, kad taikant miegą reguliuojančias grandines galima paveikti molekulinius kelius, susijusius su Alzheimerio liga ir kitomis tauopatijomis. Rezultatai rodo, kad oreksino receptorių antagonistai, tokie kaip lemboreksantas, gali būti naudingi kaip priedas prie esamų anti-amyloidinių gydymų, kurie iki šiol turėjo tik ribotą poveikį ligos progresavimui.
Mechanizmas, eksperimentinis dizainas ir rezultatai
Lemboreksantas yra dvigubas oreksino receptorių antagonistas; jis blokuoja tiek oreksino receptorius 1, tiek 2. Oreksinai yra neuromediatoriai, skatinantys budrumą ir reguliuojantys fiziologinius procesus, įskaitant miego–budrumo ciklus ir apetitą. Slopindamas oreksino signalizaciją, lemboreksantas pakeitė gydytų pelių miego architektūrą ir, atrodo, sumažino nenormalų tau baltymo fosforilinimą bei agregaciją. Perteklinis fosfato žymėjimas tau skatina jo klimpimą, kas sukelia uždegimą ir neuronų žūtį keliomis neurodegeneracinėmis ligomis.
Naujas WashU Medicine tyrimas rodo, kad lemboreksantas ir kiti panašiai veikiantys miego vaistai galėtų padėti gydyti arba užkirsti kelią žalingam tau baltymo kaupimuisi keliomis neurodegeneracinėmis ligomis, įskaitant Alzheimerio ligą. Parodytos smegenų audinio skerspjūvių nuotraukos iš dviejų genetiškai linkusių į tau kaupimą pelių. Gydymas lemboreksantu (dešinėje) lemia didesnį hipokampo tūrį (centrinė violetinė spiralė), svarbų atminčiai, ir mažesnį smegenų audinio tarpą (baltas plotas) nei negydant (kairėje). Credit: Samira Parhizkar/WashU Medicine
Genetiškai pakeistose pelėse, kurios įprastai išsivysto tau patologija, gydyti lemboreksantu patinai išlaikė 30–40 procentų didesnį hipokampo tūrį nei negydyti kontroliniai gyvūnai. Tyrime buvo tiesiogiai palygintas zolpidemas — sedatyvinis hipnotikas, stiprinantis GABA signalizaciją: zolpidemas didino miegą, bet nesumažino tau kaupimosi ar su tuo susijusios neurodegeneracijos. Šis kontrastas palaiko idėją, kad neuroprotekcinis poveikis priklauso nuo oreksino kelio moduliacijos, o ne vien nuo miego trukmės. Svarbu ir tai, kad lemboreksantas šiuose modeliuose nepablogino motorinės koordinacijos — tai svarbus aspektas galimai naudojant vaistą žmonėms su pažinimo sutrikimais.
Tyrėjai naudingus efektus pastebėjo daugiausia patinėse pelėse — tai lyties specifinis rezultatas, kurį jie toliau tiria. Holtzman atkreipia dėmesį, kad šio modelio patelės pradžioje išsivystydavo mažiau sunki degeneracija, kas galėjo apriboti matomą vaisto naudą šioje grupėje.
Reikšmė Alzheimerio priežiūrai ir tolimesniems tyrimams
Šis priešklinikinis darbas identifikuoja miego grandines kaip keičiamą veiksnį, prisidedantį prie tau patologijos. Kadangi dabartiniai FDA patvirtinti vaistai, nukreipti į amyloidą, sumažina kai kurias ligos apraiškas, bet visiškai ne sustabdo progresavimo, anti-amyloidinių terapijų derinimas su agentais, slopinančiais tau kaupimąsi, gali būti perspektyvus strateginis žingsnis. Lemboreksantas ir kiti oreksino receptorių antagonistai jau turi žmogaus saugumo ir farmakologinius duomenis kaip nemigos gydymo priemonės, kas gali pagreitinti vertimą į klinikinius tyrimus.
Tačiau pelės modeliai negarantuoja žmogiškos naudos. Klinikiniai tyrimai bus reikalingi, kad būtų ištirta, ar oreksino antagonistai sulėtina tau kaupimąsi, mažina uždegimą ir išsaugo kognityvines funkcijas žmonėms, kuriems gresia arba kurie yra ankstyvose Alzheimerio ligos bei susijusių tauopatijų stadijose. Tyrimui reikalingą vaistą suteikė kompanija Eisai, kaip dalį bendradarbiavimo tyrimo.
Susijusios technologijos ir tyrimų kryptys
Ateities darbai gali tirti kombinacines strategijas, nukreiptas tiek į amyloidą, tiek į tau, biomarkerius, leidžiančius neinvaziškai stebėti tau fosforilinimą, taip pat ar chronoterapija ar optimizuoti dozių grafikai pagerina rezultatus. Bus svarbu suprasti lyties skirtumus, ilgalaikį saugumą vyresnio amžiaus žmonėms ir sąveikas su kitais neurodegeneracinių ligų gydymo būdais.
Eksperto įžvalga
Dr. Elena Morales, klinikinė neurologė ir miego tyrėja, komentuoja: 'Šie rezultatai yra įtaigūs, nes jie rodo mechanizmu pagrįstą požiūrį, o ne vien simptomų malšinimą miego skatinimu. Vaistų, pakeičiančių miego grandines, panaudojimas gali atverti naują terapinį kelią kovai su tau. Tačiau pelinių rezultatų perkėlimas į žmones reikalauja kruopščiai suplanuotų, su biomarkeriais susietų dizainų ir dėmesio lyties specifiniams efektams.'
Išvados
Šis tyrimas pozicionuoja lemboreksantą ir panašius oreksino receptorių antagonistus kaip perspektyvius kandidatus modifikuoti tau patologiją per miego grandinių moduliaciją. Nors priešklinikiniai duomenys palaiko galimą vaidmenį užkertant kelią ar lėtinat tau susijusią neurodegeneraciją, reikia klinikinių tyrimų, kad būtų įvertintas veiksmingumas, optimalios dozės ir saugumas žmonėms, sergantiems ar rizikuojantiems susirgti Alzheimerio liga ir kitomis tauopatijomis.
Šaltinis: scitechdaily
Komentarai