Įsivaizduokite naviką, kuris vieną iš savo nuodingų šalutinių produktų paverčia ginklu, kuris jį sunaikina. Keista, ar ne? Tačiau Japonijos tyrėjų grupė sukūrė cheminį triuką, kuris tai ir daro: jis naudoja iš vėžio ląstelių gaunamą karbonmonoksidą (CO) kaip žaliavą sintetinti pačių tų ląstelių viduje ląsteles žudančias molekules.
Šį darbą atliko RIKEN pionierių tyrimų institutas. Jų idėja apverčia ilgai buvusį iššūkį į galimybę. Karbonmonoksidas paprastai laikomas pavojingu teršalu, kurį išskiria varikliai ar netinkamai veikiantys šildytuvai. Vis dėlto žmogaus organizmas taip pat gamina jo smulkias dozes. Paaiškėjo, kad kai kurie navikai gamina neįprastai didelį kiekį. Šis biocheminis skirtumas tarp naviko ir normalaus audinio tapo rankena, kuria tyrėjai pasinaudojo.
Šios metodo šerdis yra metalą turintis katalizatorius, žinomas kaip palladaciklas, palladžio pagrindo organometalinis darinys, galintis paversti karbonmonoksidą į molekulių klasę, vadinamą fenantridinonais. Kai kurie fenantridinono dariniai yra citotoksiniai, tai reiškia, kad jie žudo ląsteles. Tyrėjai uždavė provokuojantį klausimą: ar jie galėtų įslaptinti apsaugotą palladžio katalizatorių vėžio ląstelėse ir leisti paties naviko pertekliniam karbonmonoksidui maitinti vidinę reakciją, kuri ten pagamintų mirtiną junginį tik ten, kur to reikia?
Kaip apsaugoti trapią katalizę organizme
Buvo didelis trūkumas. Ląstelėse mažos molekulės, tokios kaip glutathionas, aktyviai neutralizuoja metalinius katalizatorius. Neliečiamas, palladaciklas būtų inaktyvuotas dar prieš pradėdamas reaguoti. Sprendimas buvo biologinis ir elegantiškas: apvynioti katalizatorių albuminu, gausiu kraujo baltymu, kuris jau teka organizme ir perneša daugelį molekulių.
Šis albumino apvalkalas veikia tiek kaip transportas, tiek kaip šarvas. Jis apsaugo palladžio katalizatorių nuo intracellularinių gynėjų, pakankamai ilgai, kad katalizatorius pasiektų naviką. Kartą patekęs į vėžio ląsteles, kur karbonmonoksido koncentracija padidėjusi, apsaugotas katalizatorius gali skatinti fenantridinono molekulių susidarymą iš prieinamo dujų šaltinio. Tyrėjai išbandė kelis palladaciklus, atrinko geriausiai veikiančią kandidatą ir sukonstravo albumino kompleksus, kurie išlaikė aktyvumą net patekę į ląsteles.
Šio tyrimo pagrindinis laimėjimas. Išsiuntus albumino–palladaciklo kompleksą į vėžio ląsteles, albuminas sugebėjo apsaugoti palladžio katalizatorių nuo glutathiono. Dėl to katalizatorius išliko veiklus, ir vėžio ląstelėse esantis perteklinis karbonmonoksidas galėjo būti panaudotas vaistui pagaminti, kuris vėliau atsilaisvino ir sunaikino vėžio ląsteles.
Ką parodė eksperimentai
In vitro žmogaus ląstelių linijose – kepenų, gimdos kaklelio, krūties ir plaučių vėžio ląstelėse – apsaugotas kompleksas per 48 valandas pagamino numatytą fenantridinono produktą. Svarbu tai, kad tokio produkto nebuvo aptikta necancerinėje ląstelių linijoje, o tai rodo, jog chemija priklauso nuo navikuose palankesnių sąlygų.
Tyrėjai idėją nuvedė toliau. Pakeitę sistemą taip, kad sintetinta molekulė galėtų atsiskirti nuo nešiotojo, jie sugeneravo itin toksišką fenantridinono darinį kepenų vėžio ląstelėse, kuris sukėlė matomą citotoksinį poveikį. Kitaip tariant, navikas tiekė žaliavą, palladis vietoje pagamino toksišką molekulę, o ši vėliau pakenkė vėžio ląstelėms.
Saugumas susijęs su krauju buvo esminis rūpestis. Jei karbonmonoksidas kraujyje būtų laisvai reaguojantis, vaistas galėjo susidaryti per anksti ir apsinuodyti sveikus audinius. Komandos atlikti kraujo tyrimai neparodė aptinkamo toksiško junginio susidarymo. Biocheminis paaiškinimas toks: karbonmonoksidas cirkuliacijoje daugiausia susijungęs su hemoglobinu, todėl jis nėra prieinamas palladžio katalizuotai reakcijai tol, kol kompleksas nepasiekia naviko mikroaplinkos.
Pasekmės ir tolesni žingsniai
Šis požiūris pakeičia paradigmą nuo paruoštų chemoterapinių agentų tiekimo prie cheminių pirmtakų ir katalizatorių, kurie vaistą sukonstruoja tik ten, kur leidžia naviko chemija. Privalumas intuityvus: mažiau nepageidaujamų šalutinių poveikių, mažesnė sisteminė toksikacija ir galimybė išnaudoti metabolinius skirtumus tarp piktybinių ir sveikų ląstelių.
Tačiau yra ir atsargumo reikalų. Šie rezultatai yra koncepcijos patvirtinimas ląstelių kultūroje. Logiškas kitas žingsnis – gyvūnų tyrimai: ar albumino–palladaciklo kompleksas gali pasiekti kietuosius navikus in vivo efektyviosiomis koncentracijomis? Ar jis pagamins pakankamai citotoksinio junginio navikų sumažinimui nekenkdamas normaliems audiniams? Kiek stabilus kompleksas kraujyje ir ar imuninės reakcijos arba išvalymo mechanizmai gali sumažinti jo veiksmingumą?
Eksperto komentaras
"Tai išradingas terapinės in vivo sintetinės chemijos pavyzdys," sako dr. Elena Mori, cheminė biologė, kuri tiria taikytą vaistų tiekimą. "Chemija yra elegantiška, o strategija – pragmatiška. Tačiau norint perkelti sėkmę iš ląstelių kultūros į saugią, kontroliuojamą navikų terapiją, reikia kruopščių gyvūninių tyrimų. Dozė, biodistribucija ir imuninė aplinka nulems, ar pažadai pasiteisins."
Išvados
Paversti naviko metabolinį specifikumą žaliava mirtinai molekulei yra drąsi idėja, kuri ima atrodyti įgyvendinama. RIKEN komandos albuminu apsaugotas palladžio katalizatorius siūlo kelią konvertuoti intratumorinį karbonmonoksidą į antiveikimo agentus vietoje. Jeigu požiūris atlaikys gyvūninius tyrimus ir saugumo vertinimus, jis gali tapti nauju taikiniu vėžio terapijoje: chirurginė tikslumas per chemiją vietoje skalpelio ar sisteminės toksikacijos.
Palikti komentarą
Komentarai
Komentarų dar nėra. Būkite pirmas.