Mažas vieno baltymo pakitimas gali sugrąžinti smegenų tempą. Tai ryškus Gladstone institutų tyrėjų atradimas: jie parodė, kad suaktyvinus vieną jonų kanalą atkuriamas smegenų ritminis širdies plakimas ir atgaivinama atmintis pelių, genetiškai parengtų Alzheimerio ligos modeliui.
Smegenys laiko ritmą greitais elektriniais svyravimais, vadinamais gama ritmais. Jie mirga 30 iki 90 kartų per sekundę dėmesio, mokymosi ir prisiminimų metu. Mokslininkai jau seniai žinojo, kad šie ritmai silpsta sergant Alzheimerio liga, tačiau iki šiol nebuvo aišku, kaip atskiros neuronų grupės bendradarbiauja juos generuodamos ir kodėl ši bendradarbiavimo sistema žlunga.
Norėdami į tai atsakyti, komanda stebėjo specializuotą slopinančių neuronų rinkinį, parvalbuminą ekspresuojančius interneuronus, kai pelės buvo budrios ir atliko paprastą užduotį. Naudodami fluorescencinį vaizdavimą ir realaus laiko elektrinius įrašus, tyrėjai galėjo matyti, kurios ląstelės aktyvavosi ir kada. Rezultatas labiau priminė ne paradą, o choreografuotą džiazo ansamblį: kiekvienas neuronas trumpai ir tiksliai laiku prisidėdavo prie ritmo.
Naujas Gladstone institutų mokslininkų atradimas siūlo perspektyvų terapinį taikinį kognityvinių funkcijų atstatymui sergant Alzheimerio liga.
Sveikuose gyvūnuose seka buvo subalansuota. Ankstyvieji reaguotojai stipriai aktyvuodavosi, vėlesnės grupės įsijungdavo palaipsniui, o maždaug trečdalis ląstelių likdavo tylos būsenoje. Alzheimerio modelio pelėse ši choreografija išsiderino. Ankstyvieji žaidėjai vėluodavo, vėlesnės ląstelės skubėdavo. Daugiau neuronų aktyvavosi vienu metu ir panašiu stiprumu, sukurdami per didelį sinchroniškumą, kuris paradoksaliai susilpnino bendrą gama svyravimą.
Didesnė aktyvacija nereiškia geresnio veikimo. Ši prieštaringa idėja čia aiškiai matoma. Kai per daug neuronų veikia kartu, prarandamas smulkus laiko tikslumas, kuris kuria naudingus smegenų ritmus. Smegenų orkestras tampa miglotas.
Tyrėjai šią laiko klaidą susiejo su sumažėjusiu Nav1.1 kiekiu, natrio kanalu, padedančiu parvalbumininiams interneuronams generuoti greitus ir patikimus impulsus. Kai komandai pavyko genetiniu būdu padidinti Nav1.1 gamybą šiose ląstelėse Alzheimerio modelio pelėse, laiko tikslumas sugrįžo. Gama svyravimai sustiprėjo. Nepageidaujami epilepsijos šuoliai sumažėjo. Amyloido plokštelių apkrova sumažėjo. Ir svarbiausia elgesiui, pagerėjo atmintis ir pažinimo funkcijos — pelės geriau pasirodė atminties užduotyse ir gyveno ilgiau.
Visa tai buvo fiksuojama, kai gyvūnai bėgo ant bėgimo takelio, paprastas būdas aktyvinti dėmesio susijusius ritmus, ir naudojant priemones, kurios apšviesdavo atskirus neuronus jų aktyvavimosi metu. Ši kombinacija buvo svarbi. Ankstesni metodai dažnai vienu metu aktyvavo visą neuronų populiaciją optogenetikos pagalba, atskleisdami, ką ląstelės gali atlikti, bet ne tai, kaip jos natūraliai susijungia ir kuria spontaniškus ritmus elgesio metu.
Šiame tyrime Jorge Palop bendradarbiavo su mokslininkais iš Allen instituto, siekdamas geriau suprasti, kaip atskiros ląstelės sugedusios ligos metu ir pradėti kurti gydymo būdus, veikiančius tik specifines ląsteles, atsakingas už sveiko smegenų funkcionavimo atstatymą.
Tyrimas taip pat paaiškina klinikinę mįslę: kodėl reikšminga dalis žmonių, sergančių Alzheimerio liga, rodo epilepsijai panašią aktyvumą. Komanda stebėjo epilepsijos šuolius po staigių interneuronų aktyvumo kritimų, kas rodo, kad sutrikęs slopinimo laiko koordinavimas gali būti tiek susilpnėjusių pažintinių ritmų, tiek priepuolių priežastis.
Perkelti šiuos rezultatus į žmones nėra paprasta. Pirma, vis dar nežinome, kodėl interneuronų funkcija žlunga ankstyvoje ligos stadijoje arba kas lemia, kurie interneuronai tam tikru momentu prisijungs prie konkretaus gama ansamblio. Taip pat yra iššūkių saugiai padidinti Nav1.1 lygį žmogaus smegenyse. Vis dėlto tyrimas rodo apčiuopiamą, ląstelių specifinį taikinį ir naudoja perdavimo strategijas, sukurtas bendradarbiaujant su Allen institutu, kurios gali tiksliai nukreipti parvalbumino ląsteles įvairiose rūšyse.
Tokia specifika svarbi, nes smegenys turi šimtus ląstelių tipų. Pataisyti neteisingą populiaciją gali sukelti triukšmą, o ne harmoniją. Priemonės, nukreipiančios gydymus į tikslias neuronus, kurie palaiko ritmą, atveria realų kelią terapijoms, kurios atkuria funkciją, o ne tik maskuoja simptomus.
Palopas ir kolegos dabar ieško mažos molekulės Nav1.1 stipriklių kaip vieno iš vertingų translacinio taikymo kelių, tuo pačiu toliau aiškindami, kaip formuojasi interneuronų ansambliai ir kaip jie keičiasi su patirtimi bei liga. Tyrimas peržvelgia dalį Alzheimerio kaip laiko sutrikimą, ne tik plokštelių ir susipynimų problemą, ir siūlo, kad sinchroniškumas, kai jis atkuriamas, gali sugrąžinti tai, ką manyta prarasta.
Jei vienas baltymas gali atkurti taktą, kokie kiti paslėpti dirigentai gali atgaivinti silpnėjančias smegenis?
Palikti komentarą
Komentarai
Komentarų dar nėra. Būkite pirmas.