6 Minutės
Kolorado universiteto Anschutz medicinos mokyklos mokslininkų komanda atskleidė netikėtą metabolinį ciklą: alkoholis skatina organizmą gaminti fruktozę, o ši viduje susidaranti cukraus forma, panašu, stiprina potraukį alkoholiui ir skatina kepenų pažeidimus. Šis atradimas nukreipia dėmesį į ketohexokinazę (KHK) — fermentą, atsakingą už fruktozės apdorojimą — kaip potencialų tikslą gydant alkoholio vartojimo sutrikimą (AVS) ir alkoholio sukeltą kepenų ligą (ALK / ALD).
Alkoholis, fruktozė ir netikėtas biocheminis grįžtamasis ryšys
Dažniausiai alkoholį suvokiame kaip tiesioginį toksinį veiksnį, tiesiogiai pažeidžiantį kepenis. Tačiau nauji tyrimai rodo, kad etanolis dar ir perprogramuoja angliavandenių metabolizmą. Etanolio skaidymui reikalingi fermentai ir kofaktoriai, kurių veikla pakeičia ląstelių redoksinį balansą ir atveria kelius, kuriais metaboliniai tarpiniai produktai paverčiami fruktoze organizme. Fruktozė — tai paprastas cukrus, randamas gausiai saldintuose maisto produktuose ir gėrimuose — ir ji turi kitokį metabolinį poveikį nei gliukozė: ji greičiau patenka į hepatocitų metabolinius kelius, skatina riebalų sintezę, didina oksidacinį stresą ir gali prisidėti prie uždegimo bei rando audinio formavimosi.
Ką reiškia KHK ir kodėl tai svarbu
Ketohexokinazė (KHK) yra fermentas, kuris labai greitai fosforiluoja fruktozę iki fruktozės‑1‑fosfato, nukreipdamas ją į specifines biochemines grandines. Šios grandinės skatina de novo lipogenezę (riebalų gamybą), didina purinų katabolizmą ir šlapimo rūgšties susidarymą, bei sukelia medžiagų apykaitos pertvarkas, kurios skatina kepenų steatozę (riebalų kaupimąsi), uždegimą ir fibrozę. Anschutz komanda nustatė, jog alkoholinio poveikio metu susidaranti vidinė fruktozė reikalauja KHK aktyvumo — ir kad KHK funkcija, atrodo, ne tik sustiprina alkoholio vartojimo potraukį, bet ir pagreitina kepenų pažeidimų progresavimą.
Pelėms atlikti eksperimentai: KHK slopinimas sumažino gėrimo vartojimą ir kepenų žalą
Tyrėjai ryšį patikrino naudodami peles su genetiškai išjungta KHK funkcija bei gyvūnus, kuriems skirti farmakologiniai KHK inhibitoriai. Naudojant savanoriško gėrimo modelius (pvz., two‑bottle choice ir kiti vartojimo testai), KHK trūkumo turinčios pelės gėrė žymiai mažiau etanolio nei kontrolės, o elgesio testuose, vertinančiuose atlygį ir priklausomybės požymius, jos reagavo kitaip. Neuromoksliniai rodikliai parodė sumažėjusią aktyvaciją atlygio grandinėse smegenyse — ypač regionuose, susijusiuose su priklausomybe ir troškimu (pvz., ventralinė tegmentalinė zona ir branduolinis akumuliatorius) — kas leidžia manyti apie lokalios fruktozės apykaitos įtaką alkoholiui potraukiui ir elgesio reguliavimui.
Kepenų rezultatai buvo lygiai tokie pat įspūdingi. Pelės be KHK vystėsi mažesnė steatozė (riebalų kaupimasis), sumažėjęs uždegimas ir minimali fibrozė, palyginti su kontrolinėmis pelėmis, kurios gavo tokį pat alkoholio kiekį. Tiek genetinis, tiek farmakologinis KHK blokavimas nutraukė arba susilpnino biocheminę kaskadą, kuri paprastai veda nuo kroniško gėrimo prie progresuojančios alkoholio susijusios kepenų ligos (ALD). Histologiniai tyrimai, biocheminiai žymenys (pvz., ALT/AST koncentracijos) ir molekuliniai uždegimo indikatoriai rodė ryškų KHK įtakos sumažėjimą patologiniams pokyčiams.
Kodėl tai gali pakeisti gydymo strategijas
„Alkoholis ne tik tiesiogiai pažeidžia kepenis; jis užvaldo organizmo angliavandenių metabolizmą tokiu būdu, kad didina gėrimo potraukį ir blogina kepenų traumas,“ — teigė Miguel A. Lanaspa, DVM, PhD, vyriausiasis tyrimo autorius. Bendraautoris Richard Johnson, MD, pabrėžė platesnį atradimo reikšmingumą: tos pačios fruktozės varomos metabolinės reakcijos dalyvauja ir metabolinėje steatozinėje kepenų ligoje (anksčiau vadintoje NAFLD arba dabar dažnai terminuojama MAFLD), todėl panašūs mechanizmai gali lydėti tiek mitybos, tiek alkoholio sąlygotus kepenų sutrikimus.
Tokia kryžminka yra svarbi klinikinėje praktikoje. Jei KHK inhibitorių vaistai gali saugiai mažinti fruktozės apdorojimą žmonėse, jie teoriškai gali vienu metu sumažinti alkoholio potraukį ir apsaugoti kepenis nuo žalos — tai būtų dvigubas terapinis efektas, labai vertingas gydant alkoholio vartojimo sutrikimą (AVS) ir alkoholio sukeltą kepenų ligą (ALD), kur šiuo metu medicininių galimybių yra ribotai. Dabartinės AVS gydymo opcijos (pvz., naltreksonas, akamprozatas, disulfiramas) mažina simptomus arba sumažina potraukį, bet specifinių medikamentų, kurie tuo pačiu metu taikytų ir metabolinius mechanizmus kepenyse, trūksta.
Transliaciniai iššūkiai ir kas laukia toliau
Rezultatai pelėmis nebūtinai tiesiogiai pritaikomi žmonėms, todėl klinikiniai tyrimai bus būtini. Pagrindiniai klausimai: ar KHK inhibitoriai yra saugūs ilgalaikiam vartojimui; kaip jie paveiks žmogaus smegenų atlygio grandines ir elgesio motyvaciją; ar šie preparatai sumažins gėrimo intensyvumą skirtingose pacientų grupėse, turinčiose kartu metabolinių sutrikimų (pvz., nutukimą, diabetą); ir kurios smegenų bei kepenų ląstelių populiacijos yra ypač jautrios fruktozės signalizacijai. Be to, svarbu ištirti galimą kompensacinių metabolinių kelių aktyvaciją bei ilgalaikius metabolinius padarinius — pvz., kaip sumažintas fruktozės apdorojimas veiks gliukozės ir riebalų apykaitą bei virškinimo trakto mikrobiomą.
Klinikiniuose tyrimuose reikės atsižvelgti į saugumo ir veiksmingumo rodiklius: sumažėjusias kūno masės indekso reikšmes, kepenų fermentų lygį (ALT, AST), lipidogramą, šlapimo rūgšties koncentraciją, histologinius kepenų pakitimus arba neinvazinius rodiklius (FibroScan, MRI‑PDFF) kaip endopunktus. Elgesio ir neurobiologiniai rodikliai — pvz., alkoholio suvartojimo dažnis, potraukio vertinimas, kognityviniai testai — taip pat turėtų būti integruoti, kad būtų galima įvertinti tiek somatinius, tiek elgesinius pokyčius. Galiausiai, reikia nustatyti, kokios pacientų subpopuliacijos (pvz., su gretutinėmis medžiagų apykaitos ligomis arba anksčiau sukurtu kepenų pažeidimu) gaus didžiausią naudą arba gali patirti riziką.
Iš praktinės perspektyvos tai reiškia, jog metaboliniai keliai, anksčiau laikyti atskirais nuo priklausomybės biologijos, iš tiesų gali aktyviai formuoti elgesį ir organų pažeidimus. Tikslingas molekulinių mazgų, tokių kaip KHK, blokavimas gali suteikti naujų gydymo galimybių — tai chemine įžvalga pavertus praktine strategija, siekiant sumažinti alkoholio sukeltą žalą tiek smegenims, tiek kepenims. Svarbu pabrėžti, kad būtini atsargūs ir nuoseklūs klinikiniai tyrimai, kurie įvertintų ne tik farmakologinį efektyvumą, bet ir ilgalaikį saugumą bei paciento gyvenimo kokybę.
Taip pat reikia atkreipti dėmesį į visuomenės sveikatos aspektus: jeigu KHK inhibicija pasirodys veiksminga, tai gali papildyti prevencines priemones — nuo mitybos gairių mažinančių pramoniniu būdu pridėtą fruktozę iki programų, skatinančių ankstyvą priklausomybės gydymą. Integruojant biocheminių mechanizmų supratimą su klinikine priežiūra ir elgesio intervencijomis galima sukurti platesnės apimties, daugiasluoksnes strategijas alkoholio sukeliamoms ligoms mažinti.
Šaltinis: sciencedaily
Palikite komentarą