Senėjimas, RAGE ir metastazės: tyrimai ir gydymo galimybės

Krūties vėžio rizika didėja su amžiumi, daugiausia atvejų diagnozuojama moterims virš 50 metų. Senstant organizmui, imuninės veiklos, hormonų lygio ir lėtinio uždegimo pokyčiai gali įtakoti, kaip vystosi ir progresuoja krūties vėžys.

Viskas prasidėjo kaip atsitiktinė nauda. COVID-19 sustabdymo metu laboratorinių pelių kolonija buvo palikta senti ilgiau nei įprasta eksperimentams. Tai, ką mokslininkai rado vėliau, pakeitė jų požiūrį į vėžį ir organizmą, kuris jį priglaudžia.

Kai šeimininkas keičiasi, vėžys elgiasi kitaip

Georgetown universiteto Lombardi Comprehensive Cancer Center atliktuose eksperimentuose vyresnės pelės išsivystė daug daugiau metastazių į plaučius iš krūties navikų nei jaunesnės, net kai pirminiai navikai augo panašiu tempu. Bendras veiksnys? Uždegimas, susijęs su ląstelės paviršiuje esančiu receptoriu RAGE, trumpinys reiškiantis receptorių, atpažįstantį pažengusius glikacijos produktus.

RAGE veikia kaip stiprintuvas. Kai kurie ligandai, ypač S100 šeimos baltymai ir HMGB1, didėja su amžiumi ir prisijungia prie RAGE, inicijuodami uždegimines signalines grandines, kurios keičia vietinę audinių aplinką. Naviko ląstelės išnaudoja šį uždegimą, sėkmingiau įsiskverbia į aplinkinius audinius ir patenka į kraują, kad kolonizuotų tolimus organus, pavyzdžiui, plaučius.

Ištrynus genetinę seką, koduojančią RAGE, žinomą kaip genas AGER, pelių modeliuose, kuriuos naudojo komanda, beveik panaikintas amžiumi grįstas metastazių padidėjimas. Šis radinys rodo, kad receptorius nėra vien tik susijęs su blogesnėmis išvadomis vyresniuose šeimininkuose, bet iš tiesų yra pagrindinis šio proceso variklis šiuose preklinikiniuose modeliuose.

Kodėl tai svarbu tyrimams ir pacientams

Dauguma laboratorinių vėžio tyrimų atliekami su jaunomis suaugusiomis pelėmis. Toks pasirinkimas prasmingas dėl sąnaudų ir logistikos, tačiau jis gali užblokuoti tyrėjus nuo suvokimo, kaip senėjimas, įskaitant imuninės sistemos pokyčius, chronišką žemo laipsnio uždegimą ir pakitusį stromos audinį, pertvarko vėžio biologiją. Šie eksperimentai parodo, kad pats senėjimas gali padaryti navikus agresyvesnius, keičiant šeimininko aplinką.

Tiriant klinikinį reikšmingumą, tyrėjai išanalizavo žmogaus krūties vėžio duomenų rinkinius, apimančius daugiau nei 1 000 pacientų. Navikai, kuriuose buvo didesnis AGER išraiškos lygis ir padidinta uždegiminių genų veikla, koreliavo su prastesnėmis prognozėmis. Koreliacija neįrodo priežastingumo, tačiau paralelė tarp pacientų duomenų ir pelių eksperimentų sustiprina argumentą, kad su RAGE susijęs uždegimas yra reikšmingas tiek žmonėms, tiek gyvūnams.

Tyrimas buvo sutelktas į trigubai neigiamo krūties vėžio modelius, ypač agresyvų potipį su ribotomis taikytinėmis gydymo galimybėmis. Jei senėjimui būdingas uždegimas padidina metastazių riziką šiame potipyje, tai gali paaiškinti, kodėl vyresni pacientai kartais laikosi prasčiau ir kodėl standartiniai preklininiai modeliai gali nepakankamai atspindėti tikrąją ligos biologiją vyresnio amžiaus žmonėms.

Gydymo galimybės ir esami tyrimai

RAGE jau yra vertinamas kaip terapinis taikinys su amžiumi susijusiose ligose. Mažos molekulės inhibitorius TTP488, dar vadinamas azeliragonu, anksčiau buvo ištirtas dėl saugumo žmonėms. Georgetown ankstesni preklininiai darbai parodė, kad šis inhibitorius sumažino metastazavimo elgseną gyvūnų tyrimuose. Naujausiuose eksperimentuose vyresnių pelių serumas padarė naviko ląsteles kultūroje labiau invazyvias, tačiau poveikis TTP488 slopino šį reiškinį.

Tie pažadantys ženklai lėmė klinikinį tyrimą Georgetown Lombardi, kuriame tiriamas TTP488 krūties vėžio pacientėms, gaunančioms chemoterapiją. Tyrėjai daugiausia dėmesio skiria saugumui ir kognityviniams rezultatams kaip pagrindiniams rodikliams, tuo pačiu stebėdami ženklus, ar vaistas gali riboti plitimą. Ankstesnių tyrimų saugumo profilis yra raminantis, tačiau vaisto gebėjimas užkirsti kelią metastazėms pacientams lieka neįrodytas.

Praktinės pasekmės yra akivaizdžios ir tiesioginės. Tikslinis RAGE arba jo ligandų taikymas galėtų tapti strategijos dalimi mažinti metastazių riziką, ypač vyresniems pacientams. Tačiau klinikinė adaptacija reikalauja kruopščių tyrimų, tinkamo pacientų atrinkimo ir biomarkerių, rodančių, kam tai galėtų labiausiai padėti.

Ekspertų įžvalga

"Šis darbas pabrėžia esminį požiūrio pasikeitimą", sako dr. Elena Morales, onkologė ir tyrėja, nesusijusi su studija. "Vėžys neatsiranda vakuume. Senstantis šeimininkas pertvarko imuninį ir uždegiminį tinklus, kurie gali arba riboti, arba pagreitinti naviko plitimą. Tikslinti šeimininko veiksnius, tokius kaip RAGE, atveria naują frontą metastazių prevencijoje, tačiau turime elgtis atsargiai. Gyvūnų modeliai, nors ir informatyvūs, tik apytiksliai atspindi žmogaus senėjimą."

Jos komentaras pabrėžia ir entuziazmą, ir atsargumą, lydintį terapijas, nukreiptas į šeimininką: viltinga mechanistinė biologija, tačiau realus pernešimas į kliniką bus palaipsnis.

Išvados

Georgetown atradimai keičia paprastą naratyvą. Senėjimas yra ne tik rizikos veiksnys dėl didesnio vėžio dažnio. Jis aktyviai pertvarko audinius ir imuninę reakciją taip, kad gali skatinti metastazavimą. RAGE yra susikirtimo taške tarp senėjimo, uždegimo ir naviko plitimo, todėl jis tampa patraukliu kandidatu terapinei intervencijai. Ar RAGE blokavimas sumažins metastazių skaičių pacientėms, lieka atvira ir patikrinama hipotezė. Tuo tarpu šis tyrimas primena, kad modeliai turi atspindėti žmonių, kuriuos siekiame gydyti, biologiją, įskaitant jų amžių.