Žmogaus daugiaorganis chipas atveria metastazės paslaptis

Įsivaizduokite mikroskopinę sankryžą, kur susitinka žmogaus kaulas, plaučiai ir kraujagyslės, ir kur vėžys rizikingai pereina iš kraujotakos į naują vietą. Būtent tokį įrenginį sukūrė Kolumbijos universiteto tyrėjai: daugiaorganis, iš žmogaus kilęs chipas, leidžiantis mokslininkams stebėti, kaip cirkuliuojančios krūties vėžio ląstelės išeina iš kraujo ir pradeda ankstyviausią, slapčiausią metastazės etapą.

Kodėl tai aktualu dabar

Vėžys tampa mirtinas ne tada, kai pagrindinis navikas auga, o tada, kai iš jo atskylančios ląstelės iškeliauja ir apsėja tolimus organus. Dauguma vėžio sukeltų mirčių susijusios su metastazėmis, tačiau terapijos, skirtos sustabdyti ar sulėtinti šį procesą, iki šiol buvo sunkiai pasiekiamos. Viena priežasčių yra paprasta: neturime tiksliai prognozuojančių žmogaus modelių, atskleidžiančių, kaip metastazines ląsteles elgiasi žmogaus aplinkoje. Graužikų modeliai suteikė daug žinių, bet pelės fiziologija nėra tobula žmogaus pakaitalė. Šis neatitikimas padeda paaiškinti, kodėl kai kurie vaistai, rodęsi perspektyvūs gyvūnų modeliuose, žlunga klinikiniuose tyrimuose.

Kolumbijos chipas nagrinėja siaurą, bet lemiamą metastazės kelionės etapą. Jis atkuria organų kolonizaciją, kai naviko ląstelės prilimpa prie kraujagyslių vidinio sluoksnio, pereina šį barjerą, išgyvena priešiškas audinių sąlygas ir galiausiai išplinta į antrinius navikus. Stebėti šiuos įvykius realiu laiku, žmogaus audiniuose, reiškia naują langą į tai, kaip vėžiai pasirenka ir paruošia savo taikinius.

Kaip sukurtas daugiaorganis chipas

Sistema naudoja tris inžinerinius žmogaus audinius: kaulą, plaučius ir kraujagyslių endotelį. Visi jie buvo gauti iš indukuotų pluripotentinių kamieninių ląstelių (iPSC), kurias tyrėjai veda į konkrečius ląstelių tipus ir auga specializuotuose audinių karkasuose bei bioreaktoriuose, kad šie subręstų ir veiktų kaip tikrieji audiniai. Audiniai užima atskiras milimetrų skalės kameras, sujungtas tekančiu vaskuliniu kanalu.

Svarbūs projektiniai sprendimai

• Atskiri, bet sujungti skyriai: kiekvienas organas išlaiko savo mikroaplinką, tačiau yra veikiamas bendro cirkuliacinio srauto.
• Sistemiškai pralaidus endotelio barjeras: tai imituoja kraujagyslių sieneles ir leidžia stebėti, kaip naviko ląstelės prisitvirtina, pereina ir invaduoja.
• Galimybė naudoti pacientų ląsteles: chipas priima skirtingų žmonių ląsteles, todėl galima vykdyti personalizuotus metastazės elgesio tyrimus.

Platforma yra daugiau nei audinių ir naviko ląstelių šalia išdėstymas. Ji atkuria nuolatinį biocheminį dialogą tarp cirkuliuojančių vėžio ląstelių ir taikinių organų. Šis pokalbis nusprendžia, ar paklydusi ląstelė bus atstumta, sunaikinta, ar jai bus leista įsišaknyti.

Kolumbijos komanda modeliavo, kaip vėžys plinta į kitus organus, naudodama laboratorijoje augintus kaulo ir plaučių audinius.

Ką atskleidė eksperimentai

Kai tyrėjai į vaskulinį kanalą paleido cirkuliuojančias krūties vėžio ląsteles, įrenginys atkartojo žinomus organų polinkius, dar vadinamus organų tropizmu. Krūties vėžio ląstelės, kurios pacientams dažnai kolonizuoja kaulą, elgėsi agresyviau inžineriniame kaulo skyriuje ir sukėlė didesnį audinių pažeidimą. Ląstelės, linkusios į plaučius, labiau pakenkė plaučių sekcijai ir tik silpnai invadavo kaulą. Šie skirtumai parodė, kad chipas fiksuoja organams būdingą invaziją ir su ja susijusias sekrecijos profilių ypatybes.

Kitas ryškus rezultatas: naviko ląstelės pakeitė tolimus audinius dar prieš masinę kolonizaciją. Toks premetastazinis paruošimas reiškia, kad vėžys gali siųsti molekulinius signalus prieš migracines ląsteles, pertvarkydamas būsimos prisijungimo zonos aplinką, kad ji palankintų išlikimą ir augimą. Chipas atkartojo šio inkubacijos proceso aspektus ir suteikė tyrėjams platformą, kurioje galima tirti, kaip ir kada vyksta šie ankstyvieji pokyčiai ir, svarbiausia, kaip juos būtų galima sutrukdyti.

Pagrindinė tyrimo vadovė Gordana Vunjak-Novakovic paaiškino, kad motyvacija kilo iš žmogui aktualių įrankių stokos metastazės tyrimams. Performuluojant jos mintis, tikslas buvo stebėti, ar vėžio ląstelės gali prilipti prie endotelio ir jį pereiti, o vėliau išbandyti jų gebėjimą išgyventi ir perprogramuoti invaduojamą audinį. Platforma leido komandai daryti būtent tai: fiksuoti fizinius perėjimo įvykius ir vėlesnį vietinio nišo pertvarkymą.

Ekspertų įžvalga

Transliacinės onkologijos tyrėja dr. Elena Márquez, nedalyvavusi tyrime, pateikė tokią realaus pasaulio perspektyvą: 'Šio chipso svarba slypi žmogaus ląstelių kontekste kartu su srautų dinamika. Kraujo tėkmė ir sąveikos su endoteliumi formuoja metastazinį likimą būdais, kurių statiškos kultūros negali atkurti. Toks įrenginys padeda suartinti laboratorinius atradimus su pacientams aktualia biologija.' Jos komentaras pabrėžia šio požiūrio potencialą nurodyti, kuriuos priešklinikinio etapo rezultatus verta versti į žmogaus tyrimus.

Pasekmės vaistų atradimui ir personalizuotai medicinai

Organai ant chipų nėra visiškas gyvūninių tyrimų pakaitalas. Vietoje to jie gali užpildyti svarbias spragas, ypač kai reikia žmogui specifinių atsakymų. Leidžiant kontroliuojamas perturbacijas - pakeiskite vieną audinio komponentą, įterpkite paciento naviko ląsteles arba slopinkite kandidatines molekulines grandines - tyrėjai gali prioritetizuoti tikslus, kurie labiau tikėtina veiks žmonėms.

Kolumbijos darbas taip pat dera su reguliacinėmis ir mokslinėmis tendencijomis. Tokios agentūros kaip FDA ir NIH vis dažniau skatina naujas požiūrio metodikas, mažinančias priklausomybę nuo gyvūnų bandymų ir gerinančias žmogui prognozuojančią galią. Žmogaus, pacientui pritaikoma platforma, atkurianti organų tropizmą ir premetastazinės nišos formavimą, yra konkretus pavyzdys, kaip tokios metodikos galėtų veikti praktikoje.

Tarpdisciplininės partnerystės sustiprino projektą. Pastangos sujungė audinių inžinierius, vėžio sistemų biologus ir patologus, jungiant mikrofyziologinę inžineriją su molekuline profilizacija ir klinikine įžvalga. Toks daugialypis požiūris yra svarbus, nes metastazė nėra vienos ląstelės problema. Tai sudėtinga, adaptuojanti sąveika tarp naviko ląstelių, kraujagyslių ir vietinių audinių ląstelių.

Išvada

Kolumbijos daugiaorganis chipas žymi reikšmingą žingsnį link ankstyvųjų organų kolonizacijos etapų stebėjimo žmogaus audiniuose. Jis suteikia tyrėjams kontroliuojamą, humanizuotą aplinką organams būdingai invazijai, premetastaziniam paruošimui ir molekuliniams tinklams, suteikiantiems metastazinėms ląstelėms pranašumą, tirti. Šios galimybės gali padėti prioritetizuoti naujus terapinius taikinius, patobulinti priešklinikinį vertinimą ir galiausiai greičiau perkelti veiksmingesnes intervencijas į klinikinius tyrimus.

Vis dar yra darbų. Chipai kol kas negali atspindėti visos viso kūno fiziologijos sudėtingumo: imuninės sistemos įvairovės, tolimojo endokrininio signalo ir daugelio kiekvieno organo apibrėžiančių ląstelių tipų. Tačiau suteikdami šviesą anksčiau nepermatomam vėžio plitimo etapui, ši platforma suteikia aiškesnį objektyvą vienam iš onkologijos didžiausių iššūkių. Kitas žingsnis yra naudoti šį objektyvą tirti intervencijas, galinčias sustabdyti metastazę dar neprasidėjusią.